前言

2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于當地時間5月30日-6月3日在美國芝加哥圓滿舉行。在肺癌領域，III期SACHI研究成功入選本次ASCO年會最新突破性摘要（Late-breaking Abstract，LBA）[1]。作為全球首個針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥后伴間質上皮細胞轉化因子（MET）擴增非小細胞肺癌（NSCLC）人群開展的III期臨床研究，SACHI研究評估了賽沃替尼聯合奧希替尼用于EGFR-TKI治療進展后伴MET擴增的EGFR突變晚期NSCLC的療效和安全性，為該類人群帶來了全新的治療選擇。值此之際，醫脈通于芝加哥現場特別邀請到SACHI研究Leading PI、上海交通大學醫學院附屬胸科醫院陸舜教授，科隆大學整合腫瘤學中心Jürgen Wolf教授和湖南省腫瘤醫院張永昌教授圍繞SACHI研究進行中外圓桌訪談，探討EGFR-TKI聯合MET-TKI治療策略的研究進展與未來方向。

III期臨床研究驗證，雙靶聯合治療耐藥后MET擴增實現療效與安全性雙優

張永昌教授：MET-TKI與EGFR-TKI雙靶治療為克服MET異常導致的EGFRm患者一線治療耐藥難題提供了新希望。請您解析本次SACHI研究發布的數據，并談談該研究將會為臨床實踐帶來怎樣的影響？您如何看待雙靶聯合療法未來的應用潛力？

陸舜 教授

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院

隨著EGFR-TKI的廣泛應用，EGFR突變NSCLC患者的精準治療得以不斷完善與優化，但耐藥問題仍是臨床面臨的重要挑戰[2]。其中，MET基因擴增是導致EGFR?TKI獲得性耐藥的重要機制之一。既往研究顯示，在三代EGFR-TKI一線治療進展的患者中，有15%-20%的患者發生MET基因擴增[3]。對于EGFR-TKI耐藥后的治療，盡管中國獲批了基于ORIENT-31研究的貝伐珠單抗聯合PD-1抑制劑和化療方案、基于MARIPOSA-2研究的埃萬妥單抗聯合化療方案和基于HARMONi-A研究的依沃西單抗聯合化療方案，但目前EGFR-TKI耐藥后人群的治療仍以化療為主，尚未實現精準治療的個體化管理[2,4]。在此背景下，EGFR-TKI與MET-TKI的雙靶聯合治療策略成為了針對MET異常介導的EGFR-TKI耐藥治療的關鍵突破口。既往多項Ib/II期研究已初步顯示出MET-TKI聯合一代EGFR-TKI的臨床療效，如INSIGHT研究（特泊替尼聯合吉非替尼）等[5-6]。近年來，MET-TKI聯合三代EGFR-TKI的多項臨床研究，如Ib期TATTON研究、II期SAVANNAH研究等，進一步表明了雙靶聯合治療在EGFR-TKI耐藥伴MET異常人群中的治療潛力[7-8]。基于此，我們開展了全球首個在EGFR-TKI治療進展后伴MET擴增NSCLC患者中頭對頭比較賽沃替尼聯合奧希替尼雙靶治療與標準化療的療效與安全性的III期SACHI研究。研究結果顯示，相較于化療，雙靶聯合治療在意向治療（ITT）人群中的中位無進展生存期（PFS）顯著延長（8.2個月vs 4.5個月，HR=0.34，95% CI 0.23-0.49；p＜0.0001），為雙靶聯合治療策略的應用提供了關鍵證據。

Jürgen Wolf 教授

科隆大學整合腫瘤學中心

如何在EGFR-TKI治療耐藥后實現更優的管理仍是臨床面臨的重大挑戰。長期以來，化療方案始終是EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增患者的標準治療路徑，但其療效有限，遠未滿足患者的臨床治療需求。近年來，雙特異性抗體聯合化療方案在歐美獲批并成為新一代的標準治療選擇，盡管療效有所提升，但其毒性不容忽視，進而限制了該方案的臨床應用。在德國，已有大量嘗試“超適應證”使用奧希替尼聯合MET-TKI治療EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增患者的實踐探索，并在多例患者中觀察到良好的療效與耐受性。然而，雙靶聯合策略的臨床應用尚缺乏高級別循證證據支持。SACHI研究的重磅發布，首次在III期隨機對照研究中驗證了奧希替尼聯合賽沃替尼雙靶聯合治療策略在EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增人群中的顯著獲益，該研究結果不僅印證了早期研究中觀察到的療效優勢，也證實了雙靶聯合治療具有良好的安全性，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率與化療組相當（45% vs 48%），奧希替尼聯合賽沃替尼的雙靶聯合治療方案有望成為未來EGFR-TKI治療耐藥后伴MET擴增人群的新的標準治療。

精準再升級，雙靶聯合策略有望助力優化NSCLC耐藥管理路徑

張永昌教授：精準檢測推動精準治療！您認為SACHI研究的發表對于將MET擴增檢測納入EGFR-TKI一線治療耐藥后的常規檢測有何作用？在推動高效、精準識別MET擴增患者的過程中，當前存在哪些機遇與挑戰？

陸舜 教授

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院

自20多年前EGFR突變被首次報道以來，肺癌治療迅速步入以分子分型為基礎的精準治療時代。此后，多個驅動基因靶點相繼被發現，目前已有包括EGFR在內的9個靶點對應的靶向治療藥物獲批上市，為晚期NSCLC患者帶來了切實的生存獲益。在當前肺癌的治療體系中，分子檢測貫穿整個治療路徑并成為精準治療決策的核心依據。在初診階段，一線治療選擇高度依賴于EGFR等關鍵靶點的篩查；在疾病進展后，針對耐藥機制的動態監測同樣離不開精準檢測。近年來，針對EGFR-TKI耐藥機制的研究持續推進，MET異常成為臨床關注的重點。隨著EGFR-TKI與MET-TKI聯合治療策略的探索不斷深入，通過二次活檢明確耐藥機制已成為指導精準治療的重要前提。此外，循環腫瘤DNA（ctDNA）的動態監測及早期階段微小殘留病灶（MRD）等新型生物標志物的探索，進一步推動肺癌診療向精準化全程管理邁進。值得關注的是，現今臨床研究也高度重視耐藥機制的深入解析。例如SACHI研究在研究設計中即包括組織樣本采集環節，用于探索賽沃替尼聯合奧希替尼治療耐藥后的分子機制。這一系列進展表明，基于分子分型的診斷和動態監測日益成為NSCLC精準治療體系不可或缺的核心環節。

Jürgen Wolf 教授

科隆大學整合腫瘤學中心

分子檢測是實現NSCLC個體化治療的基礎和前提，在我們中心及歐洲大多數腫瘤治療中心，針對靶向治療耐藥后人群開展二次活檢已成為標準化診療流程。在已知的獲得性耐藥機制中，MET擴增因其具備明確的靶向治療價值而備受關注。目前，用于檢測三代EGFR-TKI的耐藥機制的樣本類型主要包括腫瘤組織樣本和液體樣本。既往研究結果表明，與組織樣本相比，外周血ctDNA樣本在識別耐藥機制的類型和敏感性方面存在一定的局限性，因此臨床上優先推薦選取組織樣本進行檢測[9]。MET擴增的檢測方法目前主要包括熒光原位雜交（FISH）和下一代測序（NGS）。但由于不同公司或實驗室使用的NGS平臺和生物信息分析策略存在差異，對于MET擴增的判讀閾值尚未統一，相關數據多基于小樣本研究，因此臨床NGS檢測MET擴增可進一步優化和驗證。FISH是檢測MET擴增的金標準，但如何將FISH納入臨床常規診療流程仍是一大挑戰。為更全面、準確地識別EGFR-TKI耐藥機制，建議推動NGS與FISH的聯合應用，即在常規NGS檢測的基礎上同步開展MET擴增及HER2擴增的FISH檢測，以實現后續治療的個體化決策。總體而言，將FISH檢測納入常規診療流程并非技術難題，但在臨床意識提升與路徑優化等層面仍存在一定挑戰。

張永昌 教授

湖南省腫瘤醫院

在EGFR-TKI治療失敗后，開展耐藥機制檢測并據此實施精準治療具有重要的臨床意義。本次ASCO年會公布的SACHI研究不僅在療效層面為EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增的患者提供了新的治療證據，也在診療路徑層面強調了二次活檢的重要意義。

雙靶聯合持續推進，為耐藥后MET異常NSCLC提供診療新思路

張永昌教授：隨著MET這一靶點備受關注，MET異常NSCLC診療領域近年來不斷突破，請您談談SACHI研究的重磅發布為該疾病領域發展所帶來的重要啟示？未來還有哪些值得期待的探索方向？

Jürgen Wolf 教授

科隆大學整合腫瘤學中心

SACHI研究結果是對此前Ib/II期研究積極信號的有力驗證。正如此前所說，SACHI研究不僅印證了我們在臨床實踐中秉持的治療策略，也進一步確立了這一雙靶聯合治療方案在EGFR-TKI耐藥伴MET擴增患者中的臨床價值。因此，該項III期前瞻性、隨機對照研究的開展與發布無疑是必要且意義重大的，再次祝賀這項重要研究的圓滿成功。

陸舜教授

上海交通大學醫學院附屬胸科醫院

目前，中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心已完成SACHI研究的優先審評，奧希替尼聯合賽沃替尼的雙靶聯合治療策略有望于今年年底在國內獲得正式批準，并有望成為中國EGFR-TKI耐藥伴MET擴增人群的標準治療方案。除SACHI研究外，另一項正在進行中的全球多中心III期SAFFRON研究也備受關注。不同于SACHI研究聚焦于MET擴增人群，SAFFRON研究同時覆蓋了MET擴增和MET過表達人群，這一點在當前三代EGFR-TKI的耐藥背景下尤其重要。SACHI研究的設計理念可追溯至EGFR-TKI發展的初始階段，當時大部分患者接受的是一/二代EGFR-TKI治療，而在現如今三代EGFR-TKI已在全球范圍內廣泛應用的當下，SAFFRON研究進一步聚焦，旨在評估賽沃替尼聯合奧希替尼對比含鉑雙藥化療在奧希替尼一線/二線治療后出現疾病進展且伴有MET擴增和/或過表達的EGFR突變晚期NSCLC患者的療效與安全性。作為SAFFRON研究Leading PI，我很榮幸參與并見證這一重要研究的推進。目前，研究進展順利，預計將在今年8月或9月完成全部患者入組。我們期待未來研究結果的公布，相信其不僅將在中國，也將在全球范圍內為EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增和/或過表達患者帶來全新的治療選擇。

張永昌 教授

湖南省腫瘤醫院

作為首項雙靶聯合治療對比化療在EGFR-TKI耐藥伴MET擴增人群開展的III期隨機對照研究，SACHI研究的結果不僅填補了此前Ib/II期研究的證據空白，也為后續SAFFRON研究的開展增強了信心，期待未來這一聯合策略的臨床應用助力患者實現長期生存。

專家簡介

- 陸舜 教授 -

• 上海交通大學醫學院附屬胸科醫院終身教授，上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任

• 博士生導師，二級教授，國家衛生健康突出貢獻中青年專家，上海市領軍人才，上海市優秀學術帶頭人，享受國務院特殊津貼,教育部-上海市 生物醫藥臨床研究與轉化協同創新主任

• 2024科睿唯安“全球高被引科學家名單”

• 中國抗癌協會肺癌專業委員會名譽主委，腫瘤免疫專業委會主任委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事、希斯科基金會副理事長

• DIA中國區顧問委員會前任主席

• 上海市醫學會腫瘤學會前任主任委員

• 中華醫學會腫瘤學會常委，肺癌專家委員會主任委員

• 上海市醫師協會腫瘤專科分會會長，專科規培組長

• 國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主編

• 第一負責人主持科技部國家慢病重點專項，國際合作課題；國家新藥創新重大專項，863重大課題子課題2項；國家自然基金重點項目和面上項目

• 第一負責人獲上海市科技進步一等獎。中國抗癌協會科技獎一等獎；中華醫學科技獎二等獎，華夏醫學科技獎二等獎；上海市醫學科技獎一等獎；2021獲上海交通大學校長獎;“藥明康德生命化學研究獎”，2024獲“DIA全球卓越獎”，仁心醫者上海市杰出專科醫師獎

- Jürgen Wolf 教授 -

• 科隆大學整合腫瘤學中心（CIO）主任

• 科隆大學跨學科轉化腫瘤學教授

• CIO肺癌項目的發言人

• 于2005年啟動CIO的肺癌項目，并創立科隆肺癌小組，該小組專注于分子導向的早期概念驗證試驗

- 張永昌 教授 -

• 湖南省腫瘤醫院

• 醫學博士，主任醫師，博導
  

• 早期臨床研究中心主任

• 肺癌新藥研發湖南省工程研究中心主任

• 國家優青

• 湖南省科技進步一等獎（排第一）
  

• 湖南省“白求恩獎章”獲得者

• 2025年新時代青年先鋒獎

參考文獻：

[1] Shun Lu, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.

[2] 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南. 2025版.

[3] Johnson M, Garassino MC, Mok T, Mitsudomi T. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: Focus on novel therapies. Lung Cancer. 2022;170:41-51.

[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2025.

[5] Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

[6] Wu YL, Zhang L, Kim DW, et al. Phase Ib/II Study of Capmatinib (INC280) Plus Gefitinib After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitor Therapy in Patients With EGFR-Mutated, MET Factor-Dysregulated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101-3109.

[7] Hartmaier Ryan J, Markovets Aleksandra A, Ahn Myung Ju, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON.[J] .Cancer Discov, 2023, 13: 98-113.

[8] Myung-Ju Ahn, et al. SAVANNAH: Savolitinib + osimertinib in patients with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression and / or amplification following progressive disease on Osimertinib. 2025 ELCC 2O.

[9] Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260.

ASCO大會

精彩資訊

編輯：Coco

審校：Ari

排版：Kenken

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