編者按

德曲妥珠單抗（T-DXd）是一種抗體偶聯藥物，由人源化抗HER2 IgG1的單克隆抗體和拓撲異構酶I抑制劑通過基于四肽的可裂解連接子偶聯而成，用于治療HER2陽性和HER2低表達的不可切除或轉移性乳腺癌。惡心和嘔吐是T-DXd相關的常見不良事件，既往的DESTINY-Breast臨床試驗中雖然報告了惡心和嘔吐的發生，但對于止吐療法的使用、類型以及療效尚未有充分的描述1。

近期一項研究——ERICA研究 (WJOG14320B）發表于

《Ann Oncol》

研究設計

ERICA研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究。研究納入計劃接受T-DXd治療的HER2陽性或HER2低表達的轉移性乳腺癌患者，按照1:1隨機分配至奧氮平5mg或安慰劑，每日一次，連續6天，同時與5-羥色胺3受體拮抗劑（5-HT3RA）和地塞米松（DEX：第1天靜脈注射6.6mg或口服8mg）聯合使用。觀察期從首次T-DXd給藥開始，共計持續504小時。

研究的主要終點是延遲期（T-DXd給藥后24-120小時）的完全緩解率（CR率；無嘔吐事件且無需使用解救藥物），比較的顯著性水平設定為0.2（單側）。研究的次要終點包括急性期（0-24小時）和持續期（120-504小時）的CR率；CC率（在急性期、延遲期和持續期無嘔吐事件、無需使用解救藥物且無/中度惡心發生率）；TC率（在急性期、延遲期和持續期無嘔吐事件、無需使用解救藥物且無惡心發生率）；急性期、延遲期和持續期的無惡心率；以及通過患者報告的不良事件評價標準（PRO-CTCAE）報告的癥狀和不良事件。

研究結果

人口統計學及基線特征：

• 2021年11月至2023年9月期間，在日本的43個試驗點共入組168名患者，其中162例患者（奧氮平組：n=80；安慰劑組：n=82）納入符合方案集（PPS）（圖1）。

圖1 入組患者的隨機分配情況

• 奧氮平組及安慰劑組在基線人口統計學和臨床特征上保持平衡，奧氮平組的中位年齡（范圍）為60歲（28-77 歲），安慰劑組為57歲（38-75 歲）。此外，在兩組患者中，約50%的患者將T-DXd作為轉移性疾病的二線或三線治療。

表1 基線人口統計學特征和臨床特征

療效：

• CR率：無論是延遲期還是持續期，奧氮平組的CR率均高于安慰劑組（延遲期：70.0% vs 56.1%，p=0.047；差異：13.9%；持續期：63.9% vs 44.4%，差異：19.4%）（表2）。

• 無惡心率：奧氮平組觀察到的無惡心率高于安慰劑組（延遲期：57.5% vs 37.8%；差異：19.7%；持續期：51.4% vs 31.9%，差異：19.4%）（表2）。

表2 納入符合方案集患者的CR 發生率、無惡心發生率、TC發生率和CC發生率的對比

• 在整個21天觀察期內觀察到每日CR率和無惡心率顯示，奧氮平組的療效優于安慰劑組

圖2 各研究組的每日CR率和無惡心率

• 與安慰劑組相比，奧氮平組首次惡心發作的中位時間更晚（6.5天 vs 3.0天）；惡心天數更少（4.0天 vs 8.0天）；食欲減退發生率更低（任何級別：60.0% vs 80.7%，P=0.006）；根據 PRO-CTCAE評估的對日常活動的干擾更少（任何級別：41.3% vs 73.5%）

安全性：

奧氮平組觀察到高血糖和嗜睡，但多為低級別。與安慰劑組相比，奧氮平組食欲下降和腹瀉的發生率較低（表3）。

表3 安全性分析組人群中任何級別和≥3級的不良事件

小結

ERICA 研究是首個探討 “持續期” 概念（定義為T-DXd 給藥后120至504小時），并評估該階段惡心嘔吐發生情況的研究1。結果表明，對于接受首個T-DXd治療周期的HER2陽性及HER2低表達轉移性乳腺癌患者，奧氮平聯合 5-HT3 受體拮抗劑（5-HT3RA）和地塞米松在預防延遲期及持續期惡心嘔吐方面具有顯著優勢，有望成為預防首個T-DXd治療周期引發的延遲期及持續期惡心嘔吐的有效方案。

與此同時，本研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究未采用包含NK1受體拮抗劑的預防方案1。其次，鑒于奧氮平組中48.6%的患者在持續期出現惡心癥狀，本研究僅評估了奧氮平6天的治療情況，未來試驗可測試使用奧氮平超過6天的情況1。此外，盡管這項Ⅱ期研究的樣本量足以實現統計目標，但招募的患者數量相對較少1。未來需要更大樣本量的進一步研究來對此加以考量，以確認奧氮平在包括乳腺癌在內的多種接受T-DXd治療的癌癥患者中的有效性與安全性。

本篇文章著重探討了T-DXd治療后惡心嘔吐的預防新路徑，通過ERICA研究證實了以奧氮平為基礎的三聯方案在延遲期及持續期預防惡心嘔吐中的顯著優勢，有望為臨床醫生提供更有效的止吐治療選擇。然而，除了惡心嘔吐之外，間質性肺病（ILD）也是T-DXd常見的不良反應之一。

ILD為一組肺實質疾病，主要表現為肺間質炎癥和肺部纖維化2。ILD的病因多樣，涉及環境、免疫、遺傳、藥物等多個方面2。T-DXd的總體安全性可控且多可耐受，ILD雖有一定的發生率，但多以1～2級的輕癥為主2。臨床研究也已表明，規范化的臨床管理策略實施后，ILD嚴重事件的發生率有所下降，有利于T-DXd的長期維持治療2。目前國內外的臨床經驗支持輕癥ILD患者可在特定情況下恢復T-DXd治療，同時需要更密切地監測患者反應，但仍需更多證據和經驗支持2。

綜上所述，惡心嘔吐和ILD作為T-DXd治療的兩種不同機制的不良反應，均為T-DXd治療全程管理的關鍵環節。前者可以通過優化止吐方案，顯著提升患者治療舒適性，后者則需依托規范化監測與干預策略降低風險。因此，在管理T-DXd不良反應時，全面了解患者的病情，提前監測并實施規范化的應對措施至關重要，只有這樣才能充分保障患者的治療安全。

參考文獻：

1. H Sakai, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of olanzapine-based prophylactic antiemetic therapy for delayed and persistent nausea and vomiting in patients with HER2-positive or HER2-low breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan: ERICA study (WJOG14320B).Ann Oncol. 2025 Jan;36(1):31-42

2. 張劍，等. 德曲妥珠單抗所致間質性肺病全程管理策略［J］. 中國癌癥雜志, 2024, 34 (12): 1067-1079.

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審批編號：CN-160320

過期日期：2026年5月30日

編輯：Ninian

審校：Kelsey

排版：Barco

執行：Aurora

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