撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥倫比亞大學Brent Stockwell實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。同時，細胞中存在多個對抗鐵死亡的防御途徑，例如谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質來抑制鐵死亡的發生；FSP1 通過產生輔酶 Q10（CoQ10）的抗氧化形式促進癌細胞對鐵死亡的抵抗。

近年來的研究表明，鐵死亡在腫瘤等多種疾病發生發展中扮演著重要角色。此外，免疫治療或放射治療可誘導腫瘤細胞鐵死亡，且鐵死亡在腫瘤免疫治療及放療的療效發揮中起著重要的促進作用。因此，進一步揭示腫瘤抵抗鐵死亡的機制，有助于拓展當前的癌癥治療方向。

2025 年 6 月 11 日，德克薩斯大學西南醫學中心Javier Garcia-Bermudez團隊（Dylan Calhoon、桑凌杰為共同第一作者 ）在國際頂尖學術期刊Nature發表了題為 ： Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis 的研究論文。

該研究發現并證實， 糖胺聚糖驅動的脂蛋白攝取是癌細胞抵抗鐵死亡的關鍵機制，干擾糖胺聚糖的生物合成或急性降解細胞表面的糖胺聚糖，會降低對脂蛋白的攝取，使癌細胞對鐵死亡更敏感，并抑制小鼠體內的腫瘤生長，表明了糖胺聚糖生物合成是一個癌癥治療的潛在新靶點。

桑凌杰，2017年本科畢業于浙江大學，2022 年博士畢業于浙江大學，現為德克薩斯大學西南醫學中心博士后。

脂質因其結構功能和信號轉導作用而成為癌細胞的重要組成部分。為了滿足代謝需求，癌細胞會攝取細胞外脂質，然而，這些脂質如何促進癌癥生長和進展，目前仍知之甚少。

在這項最新研究中，研究團隊通過功能基因篩選，發現脂蛋白的攝取（循環系統中脂質運輸的主要機制）是癌細胞鐵死亡敏感性的關鍵決定因素。補充脂蛋白可有效抑制多種癌癥類型的鐵死亡，主要是通過遞送α-生育酚（α-toc）來實現的，α-生育酚是人類脂蛋白中最豐富的維生素E形式。

從機制上來說，癌細胞通過一種依賴于與細胞表面蛋白聚糖相連的硫酸化糖胺聚糖（GAG）的途徑攝取脂蛋白。干擾糖胺聚糖的生物合成或急性降解細胞表面的糖胺聚糖，會降低對脂蛋白的攝取，使癌細胞對鐵死亡更敏感，并抑制小鼠體內的腫瘤生長。

癌細胞需要 GAG 生物合成來攝取脂蛋白，從而抵抗鐵死亡、促進腫瘤生長

值得注意的是，研究團隊進一步證實，人類腎透明細胞癌（ccRCC，腎癌的最常見亞型，是一種富含脂質的惡性腫瘤）與正常腎組織相比，硫酸軟骨素（屬于糖胺聚糖）水平升高，且脂蛋白來源的 α-生育酚含量增加。

這些發現共同證實了脂蛋白攝取是癌癥中一種關鍵的抗鐵死亡機制，并表明糖胺聚糖生物合成是一個癌癥治療的潛在新靶點。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09162-0