摘要：Claudins 是一類構成細胞緊密連接的跨膜蛋白家族，在維持細胞屏障功能、離子交換和細胞遷移中起關鍵作用。當 Claudins 的表達或功能異常時，會促進癌癥的侵襲與轉移，例如在胃癌、乳腺癌和結直腸癌中，特定 Claudins 的過表達與腫瘤惡性程度及不良預后密切相關。近年來，針對 Claudins 的靶向治療取得顯著進展，如靶向 Claudin 18.2 的單克隆抗體聯合化療已在胃腸癌中顯示出療效，CAR-T 細胞療法也在臨床試驗中展現潛力。本文將系統解析 Claudins 的生物學功能、在癌癥中的異常調控機制，并展望其作為治療靶點的未來前景，為理解癌癥發生發展及精準治療提供新視角。一、Claudins：細胞屏障的 “建筑師”1.1 緊密連接的核心組件

人體細胞間的 “防火墻”——緊密連接（TJs），由 Claudins、occludin 和 tricellulin 等蛋白共同構成，其中 Claudins 是決定屏障選擇性的關鍵分子。這類蛋白含有四個跨膜結構域，通過胞外環形成 “孔道” 或 “屏障”，控制離子和水分子的通過 [圖 1]。例如，Claudin 5 作為 “屏障型” 蛋白，可密封細胞間隙，而 Claudin 15 則形成 “通道型” 結構，允許陽離子通過。

1.2 動態調控的生理功能

Claudins 的功能并非一成不變：它們的半衰期短至 4 小時（如 Claudin 4），通過快速更新維持屏障動態平衡。在腎臟中，Claudin 16 和 19 協同調控鎂離子重吸收；在胃腸道，Claudin 2 形成陽離子通道，參與水分代謝。這種精準調控一旦失衡，便可能為癌癥滋生埋下隱患。

二、Claudins 的 “叛變”：癌癥進展的推手2.1 組織特異性表達的紊亂

正常組織中，Claudins 呈現嚴格的組織特異性表達（表 1）。例如，Claudin 18.2 僅在胃黏膜上皮細胞表達，而在胃癌中，其異常表達可促進腫瘤細胞與癌相關成纖維細胞的相互作用，加速轉移。在乳腺癌中，Claudin 3/4 的過表達與雌激素受體（ER）陰性、HER2 陽性亞型相關，預示更具侵襲性的表型。

2.2 促癌機制：從信號紊亂到轉移 “幫兇”

• 上皮 - 間質轉化（EMT）：Claudin 1 在肝癌中通過激活 c-Abl/Raf/ERK 通路誘導 EMT，使上皮細胞獲得遷移能力 ；

• 化療耐藥：Claudin 1 在結直腸癌中通過上調 EPHA2 酪氨酸激酶，增強 AKT 信號，導致 5 - 氟尿嘧啶耐藥；

• 免疫微環境重塑：卵巢癌中 Claudin 6 的高表達與樹突狀細胞、NK 細胞浸潤負相關，營造免疫抑制環境。

三、Claudins 調控的 “黑匣子”3.1 基因與表觀遺傳的雙重操控

• 轉錄因子干預：Slug 和 Snail 轉錄因子可抑制 Claudin 1 的 mRNA 表達，在乳腺癌中促進細胞侵襲；

• DNA 甲基化：胃癌中 Claudin 11 啟動子的高甲基化導致其表達沉默，與幽門螺桿菌感染及腫瘤進展相關；

• 組蛋白修飾：卵巢癌中 Claudin 3/4 的過表達與 H3K27me3 等抑制性甲基化丟失有關。

雌激素通過 ERβ 調控 Claudin 6 的表達，在乳腺癌中抑制細胞遷移；而在子宮內膜癌中，ERα 卻通過 Claudin 6 促進腫瘤生長。這種矛盾性揭示了 Claudins 調控的復雜性。

四、靶向 Claudins：從實驗室到臨床的突破4.1 單克隆抗體：精準 “狙擊”

• Zolbetuximab（IMAB362）：靶向 Claudin 18.2 的 IgG1 抗體，在 III 期 SPOTLIGHT 試驗中，聯合 mFOLFOX6 使胃腸癌患者無進展生存期（PFS）延長至 10.61 個月，較安慰劑組提高近 2 個月；

• Claudin 4 靶向抗體：KM3900 抗體可通過抗體依賴細胞毒性（ADCC）殺傷胰腺癌細胞，且對正常細胞無明顯毒性。

4.2 細胞療法：CAR-T 的新戰場

Claudin 18.2 特異性 CAR-T 細胞在 I 期臨床試驗中展現療效，客觀緩解率（ORR）達 48.6%，疾病控制率（DCR）73.0%，為胃腸癌患者帶來希望。此外，mRNA 疫苗聯合 CAR-T（如 BNT211）可增強 T 細胞擴增，在 Claudin 6 陽性實體瘤中 ORR 達 33%。

4.3 抗體 - 藥物偶聯物（ADC）：“生物導彈” 的升級

針對 Claudin 6 的 ADC 藥物（如 CLDN6-23-ADC）在臨床前模型中顯示出對生殖細胞腫瘤的選擇性殺傷，為卵巢癌和睪丸癌治療提供新思路。

五、挑戰與未來：Claudins 靶向治療的 “雙刃劍”5.1 臨床應用的瓶頸

• 異質性難題：胃癌中 Claudin 18.2 的表達異質性導致部分患者對 Zolbetuximab 無響應；

• 免疫原性風險：CAR-T 治療中，針對 Claudin 18.2 的 CAR 結構可能引發細胞因子釋放綜合征（CRS）；

• 正常組織毒性：Claudin 18.2 在正常胃黏膜的表達可能限制藥物劑量提升。

• 聯合免疫治療：Zolbetuximab 與 PD-1 抑制劑聯用的 ILUSTRO 試驗正在探索中，有望克服免疫抑制微環境 ；

• 液體活檢：血液中 Claudin 4 的檢測可作為胰腺癌轉移的標志物，輔助療效監測；

• AI 輔助靶點篩選：通過機器學習分析 Claudin 表達與免疫細胞浸潤的關聯，優化患者分層。

從 1998 年 Claudin 1 的發現，到如今 Zolbetuximab 獲批 III 期臨床試驗，Claudins 已從基礎研究的 “冷門” 靶點，成長為精準治療的 “熱門” 方向。盡管挑戰重重，但其在腫瘤特異性表達和功能中的核心地位，使其成為破解癌癥轉移和耐藥的關鍵鑰匙。未來，隨著單細胞測序、AI 藥物設計等技術的融入，Claudins 靶向治療或將開啟實體瘤個體化治療的新篇章。

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