羅偉仁. 重新思考腫瘤[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(6): 463-467. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250401-00145.

摘 要

在過去半個世紀的全球抗癌斗爭中，無論是腫瘤基礎研究還是臨床實踐，幾乎所有探索均圍繞“體細胞突變”這一理論展開，比如在分子分型、個體化精準醫學、基因治療、新抗原腫瘤疫苗研發以及測序技術開發等諸多方面。即便近年備受矚目的腫瘤微環境研究，包括腫瘤免疫方向，其最終歸因仍往往指向癌細胞或微環境細胞中的某些特定基因和突變。然而，“體細胞突變”范式并未為臨床帶來真正有效的腫瘤治愈路徑，倘若繼續以該理論為主導框架，顯然難以在腫瘤的理解與治療上取得實質性進步。因此，在腫瘤研究史的這個關鍵十字路口，一場徹底的新思維變革迫在眉睫。文章闡述了腫瘤系統為理解腫瘤本質所帶來的新視角，腫瘤生態學的基本原理及其在治療中的潛在應用，并探討了生態病理學這一新興領域的理論框架與研究意義。呼吁要摒棄當前主導的腫瘤線性還原舊范式，更重要的是，致力于為后基因組時代的新腫瘤學和腫瘤生態哲學搭建一個切實可行且系統化的認知框架，以推動攻克惡性腫瘤這一社會目標。

【關鍵詞】惡性腫瘤；體細胞突變；腫瘤系統；腫瘤生態學與進化；生態病理學

當今，我們正站在腫瘤研究歷史的一個關鍵十字路口。得益于過去數十年醫學技術的飛速發展，全球及我國惡性腫瘤患者生存情況已顯現出積極趨勢。然而，在后基因組時代，盡管基于基因組學和其他多組學的研究進展迅速，數百種抗癌新藥相繼問世，但大多數腫瘤類型仍難以實現長期無病生存，完全治愈的病例更是罕見。或許是時候重新思考腫瘤的存在本質、系統特征和生態模式，為腫瘤學研究范式打開新的一扇窗。

一

腫瘤學研究范式

“體細胞突變”理論是現代腫瘤學研究的主流范式，其認為特定基因的突變或表達失調是惡性腫瘤發生的根本驅動因素。這一概念可追溯至1914年Theodor Boveri的里程碑式專著《惡性腫瘤的起源》，該假說認為，惡性腫瘤是由染色體異常引起。20世紀上中葉，科學家們陸續發現了很多致癌病毒能夠在動物體內誘導惡性腫瘤，因此普遍認為腫瘤是由病毒引起的。1976年，Harold Varmus和Michael Bishop發現所謂病毒致癌基因并非源自病毒，而是正常細胞本身。這些基因在某些情況下被激活（如通過突變）而促進了腫瘤的發生。1980年代，Robert Weinberg克隆出首個原癌基因（RAS）和抑癌基因（RB1），自此腫瘤領域便掀起了基因與分子研究的狂潮。以“體細胞突變”理論為核心范式、以DNA和基因突變為敘述方式的研究框架由此確立并根深蒂固，“沒有基因就沒有機制”這樣的觀念深刻烙印在蓬勃發展的分子分型和個體化精準醫學中。

自1953年DNA結構被發現以來，測序技術迅猛發展，我們對單個癌細胞的認識達到了前所未有的深度。但在收獲這些勝利果實的同時，卻不自覺地陷入了一個狹隘視角，即認為所有癌生物學現象均可由DNA解析。近年來腫瘤微環境備受關注，3D類器官技術奠基人Mina J Bissell早在2001年就指出，癌細胞與其周圍組織共同構成了新的功能“器官”。許多研究借助單細胞測序或結合蛋白組等技術探索腫瘤微環境或腫瘤生態系統，但最終仍將根本驅動因素歸結為某些特定基因和突變。在臨床實踐中，表征和靶向致癌“驅動突變”是重中之重。然而，當檢測結果與主流范式不符，如靶向藥物療效不佳時，我們往往未能反思治療策略背后的邏輯局限性，而是加大投入（包括通過人工智能）去尋找更關鍵的腫瘤基因。

我們至今仍能在美國國家癌癥研究所官網看到以下描述：惡性腫瘤是一種基因病，即由調控細胞功能的基因發生改變所引起。2024年《自然》評論雖主張重新審視肺癌、乳腺癌、前列腺癌這樣的腫瘤命名方式，卻倡導基于突變和分子分型的分類方法。實際上，我們不應局限于從基因或分子的線性視角尋找答案，腫瘤學研究亟需一場徹底且系統的新思維變革。

二

腫瘤系統

過去數十年中，除了主導的體細胞突變范式外，也有研究者提出其他視角。例如，“惡性腫瘤是慢性病”這一觀點早在1950年代便由國外學者通過臨床案例提出，后被WHO官方定義。事實上，Theodor Boveri并沒有忽視組織的重要性，他提出細胞與周圍環境（包括生物體）是一個整體，這或許是腫瘤首個系統觀點。接下來，Willy Meyer和Kathleen J Deighton均提出“惡性腫瘤是系統性疾病”這一命題。1980年代，Mina J Bissell在微環境與腫瘤“動態互惠”方面的奠基性研究，革命性改變了腫瘤學和組織穩態領域。“組織結構場理論”也強調癌細胞與周圍基質環境的相互作用。系統生物學創始人Denis Noble2013年提出，生物系統中不存在特權級別的因果關系，DNA并非遺傳信息的唯一傳遞者。

近期研究發現，腫瘤的多種細胞狀態與其起源細胞的發育層次密切相關，由此提出“發育約束模型”，將腫瘤異質性的起因與發育限制統一起來，為理解腫瘤細胞行為提供了新的見解。微生物群落可調節宿主的先天免疫應答，從而在腫瘤進展中發揮重要作用。中樞/外周神經與腫瘤及免疫系統之間的復雜反饋作用，也為“惡性腫瘤是系統性疾病”提供了有力支撐。此外，腫瘤本身及治療可造成機體惡病質、凝血障礙和心臟、肝臟和肺等多器官系統損害，也可與其他機體并存疾病如結核等互作（腫瘤器官病學）。

在復雜系統研究中，還原論將復雜生命現象逐級拆解（器官、組織、細胞、分子），建立線性因果關系（如基因突變導致某蛋白異常，導致某疾病表型），進行精準干預（如針對特定分子靶點開發藥物）。但正如專注于汽車零部件難以有效解決復雜的交通問題，單一的基因視角難以應對更高系統層次的腫瘤現象。有研究大膽摒棄還原論意義上的基因和分子“機制”，轉而探尋免疫逃逸閾值這一中尺度結構，認為免疫衰老才是許多腫瘤發病率隨年齡增長的主要原因，而非突變積累；對于腫瘤未來治療方法，包括預防性療法，增強衰老免疫系統的功能似乎比限制基因突變更可行。

總而言之，這些系統性洞見與探索逐步匯聚成一股不可忽視的力量，對“惡性腫瘤是基因病”這一傳統理念提出了新的質疑，并孕育出全新的“腫瘤系統觀”，其中涵蓋了“腫瘤科學進步觀”“關系本體論”“治療尼采效應”“細胞吸引子”“達爾文進化論”“返祖現象”“超越腫瘤狀態”等新理念，為我們深入理解腫瘤本質構建了一個高屋建瓴的認知框架。

三

腫瘤生態學

生態學這門學科強調的是生物與環境之間，以及同種或異種生物之間的相互作用。從根本上說，就是要回答達爾文提出的“物競天擇、適者生存”這一生物進化與適應問題。腫瘤生態系統涵蓋細胞種群、基質網絡、免疫-代謝環境、微生物及分子信號的多層級交互，具有高度自組織性和等級異質性，在復雜微環境中智能互作，并基于生態進化動力學原理作出優化決策。例如，在治療壓力、酸性和缺氧等惡劣環境下，癌細胞通過上皮-間充質轉化實現生態趨同適應。腫瘤治療抗性、復發和遠處轉移本質上是一個進化過程，“干性”是腫瘤細胞社會在進化壓力下形成的生存策略，其本質是癌細胞通過模擬正常干細胞的自我更新和多能性特性，在惡劣微環境或治療壓力中獲得“適者生存”的進化優勢。

血管生成誘導、免疫逃逸、促瘤炎癥、多態性微生物組等“腫瘤特征”，可視為影響腫瘤種群適應度的表型或生態因子。基因組不穩定和突變促進了種群多樣性與進化適應，其他腫瘤特征則通過生存和繁殖動力學影響腫瘤細胞的生態適應。需強調的是，腫瘤細胞及微環境細胞均涉及競爭、代謝和抗性等生態與進化進程。例如，某些癌細胞表型擅長逃逸免疫識別，另一些則在酸性或缺氧環境中更具適應能力。腫瘤微環境作為一種自然選擇壓力，決定了哪些表型得以存活或被淘汰。主流觀點認為，突變“驅動”了腫瘤耐藥性進化，這無疑構成當前治療的一大障礙。當患者出現復發時，通常只能被動地尋找所謂更有效的靶向藥。因此需回歸達爾文進化論的原本思想，即初始遺傳表型與持續的基因多樣化使種群能夠通過自然選擇實現行為改變和適應。如此一來，多樣化和選擇均可成為臨床治療干預的主題。例如，我們可以借鑒物種滅絕原理，通過減弱腫瘤可進化性、破壞其棲息地以及施加多樣化選擇壓力，從而提升潛在療效。

腫瘤轉移與自然界中外來物種擴散具有諸多相似之處。例如，入侵生態學中的生物抵抗假說、競爭力增強進化假說、最佳防御理論、天敵解脫假說及互利助長假說，可用于解釋外來物種與本土物種的互作機制，對理解腫瘤轉移具有重要啟示作用。這與1889年Stephen Paget提出的“種子與土壤”假說一致，即轉移事件并非隨機發生或因為“壞運氣”，而是取決于繼發部位的“土壤”環境，包括多種基質細胞、細胞外基質、免疫狀態等，需支持或促進腫瘤細胞定植。腫瘤入侵到棲息地斑塊很可能通過自我播種和信息流動與供體區域重建聯系，腫瘤轉移亦可能是一個多向而非單向過程。此外，繁殖體壓力假說表明，入侵事件（即腫瘤轉移）的數量和頻率增加將提升其成功的概率。也就是說，原發瘤釋放循環腫瘤細胞的數量和速率越高，癌細胞在遠處器官成功定植的可能性就越大。

另一方面，原發灶中的癌細胞還可以通過糖酵解途徑增強周邊微環境酸性，從而抑制競爭性癌細胞并誘導細胞外基質重塑，為腫瘤入侵創造有利條件。反過來，細胞外基質重塑等微環境變化又會促進癌細胞增殖和入侵，形成“互惠”的共生關系。值得注意的是，硬化細胞外基質可以在沒有任何DNA突變下直接影響染色質結構和基因轉錄。此外，近期研究發現，在循環生態系統中，黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌的進展更依賴氧化磷酸化而非糖酵解代謝途徑，可能是腫瘤生態擴散過程中由選擇壓力引起的風險分散策略演化。

盡管近年來單細胞研究備受矚目，但驗證單細胞之外的概念（例如癌前病變、早期浸潤以及休眠階段的微觀生態位）或有更為深遠的意義。事實上，很多時候轉移并非晚期事件，甚至始于原位癌階段。在宏觀層面，面對全球尤其是我國腫瘤發病和死亡人數逐年上升的嚴峻形勢，若從生態病因學、行為生態學以及比較腫瘤學等角度研究不同體型物種的腫瘤發病率，將更可能揭示人類腫瘤易感性的關鍵因素，從而為腫瘤防治提供新視角。解析腫瘤生態系統可以為現代腫瘤學研究和治療策略帶來啟發，如通過類器官共培養模型模擬“種子-土壤”互作；研究腫瘤微環境動態交互模式隨治療發生的適應性改變，實現早期干預并降低轉移風險；將腫瘤轉移視為“生態系統外來物種入侵”，借鑒生態位競爭理論、競爭-定植權衡和阿利效應設計綜合干預策略等。

四

腫瘤生態病理學

現代醫學之父William Osler曾言：“病理學為醫學之本。”我國現代病理學起源于20世紀初，經梁伯強等前輩病理學家的不懈努力，逐步發展壯大并取得了巨大成就。在此基礎上，通過應用生態學及進化原理研究人類疾病的病因、發病機制、病理變化及其轉歸，筆者提出了“生態病理學”（ecological pathology）這一概念。

在腫瘤這一多維時空的病理生態系統中，不同類型的癌細胞種群相互共存、通訊與競爭，同時與微環境生物組分（包括上皮細胞、病原體、成纖維細胞、免疫細胞、內皮細胞等）以及非生物因素（如外在生態環境、社會心理因素、機體內部物理和pH環境、晝夜節律等）構成了生態命運共同體。癌細胞種群通過通訊、合作、競爭等活動尋求適應環境的策略，包括共存、壞死、擬態等，而這反過來促使免疫細胞和成纖維細胞等其他種群細胞進行策略調整，如將競爭和捕食關系演變為互利共生關系，進而推動雙方共同進化和適應，最終導致腫瘤生態演替和景觀異質性的形成。這些基本的生態機制可以很好地解釋鏡下癌細胞與間質的復雜病理改變。因此，我們需將基質破壞和免疫表型等腫瘤地理和生態改變或結合人工智能納入當前組織病理學診斷的考量當中。

桑基魚塘是我國常見的傳統農業生態養殖模式，桑樹為蠶提供食物和棲息地，蠶糞和掉落腐爛的桑葉可為魚塘施肥或作為魚的食物，魚塘的淤泥用于種植桑樹。這與腫瘤生態系統中的動態互惠類似。腫瘤例如鼻咽癌組織中的梭形癌細胞常見于侵襲邊緣或間質侵犯區域，其具有上皮-間充質轉化和腫瘤干細胞特性，是復發和轉移的重要形態學標志；而從生態學角度看，這實際反映了癌細胞種群間的競爭及對周邊環境的生態適應。“邊緣效應”是一個生態學概念，指的是在不同群落或生態系統的過渡帶，往往結構更復雜，物種多樣性更高，生產力也較高。在腫瘤生態地圖中，其侵襲邊緣就類似于生態過渡區，在這一區域中促進腫瘤進展的免疫細胞或血管細胞特別集中，是腫瘤干細胞生態位所在。假性缺氧表型也通常出現在腫瘤邊緣，其揭示了腫瘤細胞在不利環境中的適應潛能和擴散演化策略。減少子代細胞競爭、避免空間過度擁擠以及尋找更優生存環境等生態因素可能構成了推動這一策略形成的進化壓力。總而言之，腫瘤中的地緣生態學是一個極具防治前景和值得深入探究的領域。

腫瘤作為一種獨特的物種形成事件，通過調控微環境的條件與資源，促進自身生長。這種進化策略被稱為病理性生態位構建。例如，惡性細胞的產生驅動了組織駐留基質細胞和浸潤性單核細胞分化為腫瘤相關成纖維細胞和巨噬細胞，通過交換營養物質、代謝中間體和生長因子，形成了促進腫瘤生長的代謝生態系統。為了清除轉化細胞，特異性T細胞被招募到腫瘤組織中，然而，由于營養供應不足、代謝廢物和免疫調節代謝物增多、生物物理限制、抑制性配體的表達和抗炎細胞因子的富集，這樣的“沼澤”微環境呈現出免疫抑制生態，損害抗腫瘤T細胞的功能和存活。因此，由于駐留細胞持續的代謝改變，腫瘤微環境對T細胞變得越來越敵對。值得注意的是，這種免疫抑制不僅發生于原發瘤部位，還可能通過全身系統性擴散，從而為遠處轉移創造有利的免疫-代謝生態位。

抗性是腫瘤治療過程中的巨大挑戰。放化療雖然能夠消滅癌組織中的敏感細胞，但抗性細胞卻因競爭釋放效應獲得更多生長優勢。這構成了近年來“適應性治療”的理論依據，通過控制選擇壓力而非完全消滅腫瘤，追求長期疾病控制。高劑量連續治療可能加速耐藥性細胞的進化優勢，最終導致治療失敗。基于進化的策略則通過動態調整治療強度，控制腫瘤細胞種群的進化壓力，維持敏感細胞與耐藥細胞的競爭平衡，抑制耐藥細胞的主導。此外，《腫瘤生態學與進化》一書中借鑒了自然界中的“捕食者促進作用”，提出“進化耦合”治療策略以實現對癌細胞種群的長期有效控制。這種策略不僅關注直接殺傷癌細胞，更強調設計“進化規則”，利用癌細胞間的競爭關系或環境依賴性，誘導癌細胞沿著特定進化路徑進入適應性“死胡同”，或迫使不同克隆在適應新環境時發生內耗，延緩耐藥性或抑制轉移，開辟了腫瘤治療的新范式。

當前的病理學研究和診斷對基因和分子極為關注和依賴，并試圖通過整合多組學數據對各類腫瘤的分子病理特征“一網打盡”。洞悉腫瘤這樣復雜的系統性疾病，關鍵不在于對基因和分子的窮追不舍。可以這樣說，癌細胞單個基因突變所起到的作用（促癌或抑癌）和所扮演的角色（驅動、乘客還是中性）取決于其所在環境以及生態位。隨著腫瘤生態學、生態病理學等領域新理念的日益完善，結合多維立體病理構建、時空腫瘤學及生態影像學等前沿技術的廣泛應用，以及腫瘤進化生態學、腫瘤入侵生態學、腫瘤修復生態學、腫瘤景觀生態學、組織生態病理學和進化病理學等亞學科的拓展，必將為這些領域開辟廣闊的研究和應用前景。筆者樂觀地預見，未來展現在我們面前的，將不再是一張張眼花繚亂的基因分子圖，而是一幅幅賞心悅目的生態學景觀。

五

展望

問渠那得清如許？為有源頭活水來。值此中華醫學會成立110周年這一具有里程碑意義的歷史時刻，讓我們重新思考腫瘤，突破“體細胞突變”這一理論束縛，以腫瘤系統觀、腫瘤生態學等新理論、新思維為指導，照亮前行之路。同時，在腫瘤醫學研究與臨床實踐中實現知行合一，共同構筑新腫瘤學體系，為實現攻克惡性腫瘤這一偉大目標而努力奮斗！

作者簡介

羅偉仁 研究員

深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院）/國家感染性疾病臨床醫學研究中心，病理科，癌癥生態學課題組

腫瘤學博士，研究員，國家公派訪問學者，曾在勞倫斯伯克利國家實驗室、邁阿密大學米勒醫學院及哈佛大學醫學院訪學進修。研究方向為癌癥生態學，提出現代病理學發展新方向“醫學生態病理學”；主張“癌癥是生態病，非基因病”；構建鼻咽癌生態學理論以及多向生態擴散模型。此外，報道全球首例危重型COVID-19病理活檢，首次發現肺纖維化和微血栓形成等病變。10家SCI期刊副主編或編委，130多家期刊特邀審稿人。入選2024年斯坦福大學全球前2%頂尖科學家榜單。主譯《重新思考癌癥》和《癌癥生態學與進化》。