摘要：Cyclophilin A（CypA）是免疫親和素家族的重要成員，憑借其肽基脯氨酰順反異構酶（PPIase）活性，在蛋白質折疊、免疫調節、細胞信號傳導等生理過程中扮演關鍵角色。越來越多的證據表明，CypA 在多種人類癌癥中呈現高表達，通過促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移及化療耐藥等機制推動癌癥進展。本文將深入剖析 CypA 的生物學功能、在癌癥發生發展中的作用機制，以及以 CypA 為靶點的治療策略進展，為癌癥精準治療提供新思路。一、CypA 的生物學 “多面手” 角色1.1 結構與核心功能：細胞內的 “分子管家”

CypA 是由染色體 7p13 上的 PPIA 基因編碼的胞質蛋白，由 165 個氨基酸組成，分子量約 18 kDa。其結構包含典型的環親環素樣結構域（CLD），該結構域以 8 股 β 折疊和 2 個 α 螺旋為特征，形成具有 PPIase 活性的催化口袋，可催化脯氨酸殘基的肽鍵順反異構化，這一過程對蛋白質折疊、組裝及功能發揮至關重要 [圖 1a]。

除了作為胞內蛋白，CypA 還可在缺氧、感染等應激條件下分泌到細胞外，通過與細胞膜受體 CD147 結合，激活細胞外信號調節激酶（ERK1/2）、核因子 κB（NF-κB）等信號通路，參與炎癥反應、血管平滑肌細胞增殖等病理過程 [表 2]。

1.2 與 CD147 的 “搭檔戲碼”：細胞間通信的 “信使”

CD147（細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子，EMMPRIN）是 CypA 的主要膜受體，屬于免疫球蛋白超家族成員。胞外 CypA 與 CD147 的 IgI 結構域結合后，可誘導 CD147 構象變化，進而激活下游 MAPK、PI3K/AKT 等通路，促進基質金屬蛋白酶（MMPs）分泌，為腫瘤細胞侵襲 “鋪路”[圖 2]。值得注意的是，CD147 上的脯氨酸 180（P180）和脯氨酸 211（P211）是 CypA 結合的關鍵位點，若這些位點突變，將顯著削弱二者的相互作用。

二、CypA 的 “叛變”：癌癥進展的 “加速器”2.1 高表達與惡性表型：從 “管家” 到 “幫兇”

在正常組織中，CypA 的表達具有嚴格的細胞特異性；而在胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）等多種癌癥中，CypA 的表達水平顯著升高。例如，NSCLC 組織中 CypA 水平較癌旁正常肺組織高出 7 倍，且其表達量與腫瘤分期、淋巴結轉移呈正相關。在肝癌中，CypA 過表達與腫瘤細胞的 G1/S 期轉換加速相關，促使細胞周期進程失控。

2.2 促癌 “組合拳”：增殖、轉移與抗凋亡

• 細胞增殖引擎：CypA 通過激活 ERK1/2 信號通路，促進胰腺癌細胞中 IL-5、IL-17 等細胞因子分泌，形成促增殖微環境。在小細胞肺癌中，外源性 CypA 可呈劑量依賴性促進 H446 細胞增殖，而抑制其 PPIase 活性（如使用環孢素 A，CsA）則能顯著抑制這一過程。

• 轉移 “鋪路機”：CypA 通過上調 MMP-2、MMP-9 等蛋白酶活性，降解細胞外基質，為腫瘤細胞侵襲開辟路徑。在肝癌模型中，CypA 過表達可促進腫瘤細胞肺轉移，而 CypA 沉默則使 MMP-3 和 MMP-9 表達下調，轉移能力顯著減弱 。

• 凋亡 “剎車器”：CypA 可通過激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，抑制氧化應激誘導的細胞凋亡。在肺癌 A549 細胞中，CypA 缺失會增強過氧化氫（H?O?）誘導的凋亡，而 CypA 過表達則使細胞對順鉑等化療藥物的敏感性降低。

CypA 在腫瘤細胞耐藥中扮演關鍵角色。在肝癌細胞中，CypA 過表達可降低阿霉素、長春新堿等藥物的細胞毒性，其機制與藥物外排泵（如 MRP2、MRP3）表達上調相關。此外，CypA 可通過調節過氧化物還原酶 2（PRDX2）的氧化還原狀態，降低細胞內活性氧（ROS）水平，使結直腸癌細胞對化療藥物產生抵抗。臨床數據顯示，化療耐藥的結直腸癌樣本中 CypA 表達顯著升高，而使用 CsA 抑制 CypA 可增強順鉑的抗腫瘤效果。

三、靶向 CypA：從實驗室到臨床的探索3.1 抑制劑的 “武器庫”：從天然產物到合成藥物

• 環孢素 A（CsA）及其衍生物：
  CsA 是首個被發現的 CypA 抑制劑，通過與 CypA 的催化口袋結合，抑制其 PPIase 活性。在乳腺癌細胞中，CsA 可通過下調丙酮酸激酶 M2（PKM2）抑制糖酵解，進而抑制細胞增殖。然而，CsA 的免疫抑制副作用限制了其臨床應用，為此研發了非免疫抑制性衍生物，如 Debio-025（Alisporivir）。Debio-025 在三陰性乳腺癌模型中不僅能抑制腫瘤生長，還可增強抗 PD-1 免疫治療的效果。

• Sanglifehrin A（SFA）及其類似物：
  SFA 對 CypA 的親和力比 CsA 更高，且無免疫抑制作用。在膠質母細胞瘤細胞中，SFA 與順鉑聯用可協同誘導細胞凋亡。NV651 作為 SFA 衍生物，在肝癌異種移植模型中可顯著降低腫瘤生長，且與順鉑聯用時效果更佳。

• 天然產物衍生物：
  23 - 去甲基 - 8,13 - 脫氧那格菌素（C9）是一種新型那格菌素 A1 類似物，可通過抑制 CypA/CD147 介導的 JNK、ERK1/2 信號通路，抑制胃癌細胞的增殖、遷移和血管生成。蜂毒中的蜂毒素（Melittin）則可通過下調 CypA/CD147/MMP-9 軸，抑制乳腺癌細胞侵襲 。

3.2 聯合治療 “組合拳”：突破單藥局限

• 化療增敏：在肝癌細胞中，CypA 抑制劑 NV651 與順鉑聯用可協同誘導凋亡，其機制與 DNA 損傷修復通路抑制相關。

• 免疫治療協同：Debio-025 可通過調節腫瘤微環境，增加 CD8+ T 細胞浸潤，與抗 PD-1 抗體聯用可顯著抑制乳腺癌肺轉移。

• 靶向 CD147：阻斷 CypA/CD147 相互作用可同時抑制腫瘤細胞增殖和血管生成。在肝癌模型中，抗 CD147 抗體可減少腫瘤血供，與 CypA 抑制劑聯用效果優于單藥。

目前，靶向 CypA 的療法仍處于早期臨床階段。Debio-025 在 HCV 相關肝癌患者中顯示出良好的安全性和抗病毒活性，而 CRV431（Rencofilstat）作為泛環親環素抑制劑，已進入非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的 II 期臨床試驗。然而，仍面臨兩大挑戰：一是 CypA 在正常組織中的生理功能可能導致抑制劑的脫靶毒性，如 CsA 的腎毒性；二是腫瘤細胞可能通過上調其他環親環素家族成員（如 CypB、CypD）補償 CypA 缺失，形成耐藥。

四、未來展望：精準靶向 CypA 的 “藍圖”4.1 精準診斷：生物標志物的篩選

CypA 表達水平與癌癥預后密切相關。在胃癌中，高 CypA 表達患者的局部復發和遠處轉移風險顯著升高，因此 CypA 有望成為預測轉移的生物標志物。此外，循環 CypA 水平可能用于監測治療反應，如 CsA 治療后血清 CypA 下降幅度與肝癌患者生存期延長相關。

4.2 智能藥物設計：從 “廣譜” 到 “精準”

基于 CypA 與 CD147 的結構信息，利用計算機輔助藥物設計（CADD）開發高特異性抑制劑。例如，通過分子動力學模擬優化 CypA/CD147 結合位點的小分子化合物，可提高抑制劑的親和力和選擇性。此外，開發可響應腫瘤微環境（如酸性 pH）的前藥，可減少正常組織毒性。

4.3 聯合策略：多靶點協同作戰

鑒于 CypA 在癌癥中的多效性，聯合靶向 CypA 與其他信號通路（如 EGFR、Wnt/β-catenin）可能成為突破方向。在 NSCLC 中，CypA 抑制劑與 EGFR-TKI 聯用可克服部分患者的耐藥性，而在膠質母細胞瘤中，CypA 沉默可增強放療敏感性。

五、結語：CypA 靶點的 “潛力與使命”

從作為免疫抑制劑靶點被發現，到成為癌癥治療的新希望，CypA 的研究歷程見證了基礎科學向臨床應用的轉化。盡管目前靶向 CypA 的療法仍處于探索階段，但其在腫瘤增殖、轉移和耐藥中的核心作用，使其成為極具潛力的治療靶點。未來，隨著精準醫學和藥物研發技術的進步，CypA 有望成為破解癌癥轉移和耐藥難題的關鍵鑰匙，為患者帶來新的治療希望。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。