上海
過去的5年間，不可切除肝細胞癌的治療取得了一定的進展。PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合VEGF抑制劑貝伐珠單抗、CTLA-4抑制劑tremelimumab聯合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗等策略，相繼成為不可切除肝細胞癌的一線治療策略，用藥后患者中位總生存期（OS）為16~19個月。在現有療法的基礎上，如何持續改善肝細胞癌患者長期預后，是臨床持續探索的方向。
近日，《柳葉刀》（
The Lancet）發表CheckMate 9DW試驗預計劃中期分析結果，表明在既往未接受治療的不可切除肝細胞癌患者中，相比于TKIs單藥治療，PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗顯著提高了中位OS（ 23.7個月
vs.20.6個月），聯合治療使患者死亡風險降低了21%，未發現新的安全性問題。文章表示，研究結果支持納武利尤單抗聯合伊匹木單抗作為不可切除肝細胞癌一線治療選擇
截圖來源：
The Lancet
CheckMate 9DW試驗是開放標簽、隨機、3期臨床試驗，納入2020年1月6日至2021年11月8日，全球25個國家和地區的163家醫療中心晚期肝細胞癌成人患者668例。所有患者均滿足以下條件：1）既往均未接受過系統性治療；2）至少有一處未治療病灶；3）Child–Pugh評分為5分或6分；4）東部腫瘤協作組體能狀態評分為0分或1分。
研究人員以1：1的隨機比例分配患者接受以下任一治療方式：
聯合治療組（335例）：納武利尤單抗（1 mg/kg）聯合伊匹木單抗（3 mg/kg）治療（每3周一次，最多4次），隨后接受納武利尤單抗單藥（480 mg，每4周一次）治療；
單藥治療組（333例）：由研究者選擇侖伐替尼（體重＜60 kg，8 mg/d；體重≥60 kg，12 mg/d）或索拉非尼單藥治療（400 mg，每日2次）；
截至2024年1月31日，聯合治療組和單藥治療組分別有133例（40%）和224例（69%）的患者因疾病進展而停止治療。中位隨訪時間為35.2個月，相比于單藥治療組，聯合治療組中位OS顯著提高（23.7個月
vs.20.6個月，HR=0.79，95%CI：0.65~0.96，
P=0.018）。第24個月時，聯合治療組和單藥治療組OS率分別為49%和39%；第36個月時，兩組OS率分別為38%和24%。在不同年齡、不同性別的亞組中，聯合治療組的OS都優于單藥治療組
▲單藥治療組（紅色）和聯合治療組（藍色）OS對比（圖片來源：參考文獻[1]）
從上圖可觀察到，兩組OS曲線早期有交叉，但隨后兩組曲線持續分離，且聯合治療組明顯更具優勢。兩組生存曲線早期交叉的可能原因較多，如與研究無關的不良事件引起的死亡率不平衡、腫瘤免疫治療可能存在延遲效應，而靶向治療對腫瘤的生長和進展影響更為直接等。因此，對于既往未接受過系統性治療的不可切除肝細胞癌患者，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗可帶來長期獲益。
聯合治療組確認的客觀緩解率（ORR）也優于單藥治療組（36%
vs.13%，
P＜0.0001）。聯合治療組和單藥治療組的中位緩解持續時間分別為30.4個月和12.9個月。治療第24個月時，聯合治療組和單藥治療組分別有55%和35%的患者仍有緩解；治療第36個月時，僅有聯合治療組有47%的患者仍有緩解。
▲單藥治療組（紅色）和聯合治療組（藍色）持續緩解時間對比（圖片來源：參考文獻[1]）
聯合治療組和單藥治療組中位無進展生存期（PFS）分別為9.1個月和9.2個月；18個月PFS率分別為34%和18%；24個月PFS率分別為28%和12%。
安全性方面，聯合治療組和單藥治療組分別有84%和91%的患者發生任何級別的治療相關不良事件，兩組3或4級相關不良事件的發生率相似（41%
vs.42%），與此前報道的該方案相關安全性特征一致。
總之，本次研究結果顯示，對于既往未接受過系統性治療的不可切除肝細胞癌，相較于TKIs靶向單藥治療，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的治療方案可帶來更好的生存獲益，且這種獲益在相關臨床亞組中仍保持一致。
The Lan
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參考資料
[1] Thomas Yau, Peter R Galle, Thomas Decaens, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Published Online May 8, 2025. The Lancet. Doi：10.1016/ S0140-6736(25)00403
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