摘要：傳統(tǒng)疫苗在應(yīng)對(duì)部分傳染病時(shí)存在局限性，而基于病毒載體和病毒樣顆粒（VLPs）的新型疫苗平臺(tái)應(yīng)運(yùn)而生。本文深入介紹了這兩類疫苗的原理、特點(diǎn)、應(yīng)用情況，以及在抗擊如埃博拉、流感、HIV - 1、SARS - CoV - 2 等重大傳染病中的作用，探討其發(fā)展現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)，展現(xiàn)新型疫苗在疫苗學(xué)領(lǐng)域的重要價(jià)值與廣闊前景。

一、疫苗發(fā)展歷程與傳統(tǒng)疫苗的局限

疫苗的發(fā)展歷史悠久，1789 年愛德華?詹納開發(fā)出首個(gè)天花疫苗，開啟了疫苗學(xué)時(shí)代。19 世紀(jì)，巴斯德開創(chuàng)基于病原體滅活或減毒的疫苗研發(fā)。20 世紀(jì)下半葉，細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)助力多種滅活和減毒疫苗問世。

傳統(tǒng)疫苗由滅活或減毒病原體、類毒素、蛋白疫苗或細(xì)菌多糖等構(gòu)成，有效降低了脊髓灰質(zhì)炎、麻疹等疾病的危害。然而，它也存在諸多問題，如對(duì)一些高遺傳變異性（如 HIV、丙肝病毒）、持續(xù)性或潛伏性感染（如 HIV、皰疹病毒）的病原體，難以開發(fā)出有效疫苗；同時(shí)，傳統(tǒng)疫苗存在安全性隱患，生產(chǎn)成本高、耗時(shí)長，還需專業(yè)實(shí)驗(yàn)室和較高的生物安全水平。

二、病毒載體疫苗：高效快速的免疫新選擇

（一）病毒載體疫苗的原理與分類

病毒載體疫苗是通過基因工程改造病毒，將外源抗原或轉(zhuǎn)基因插入病毒遺傳物質(zhì)，去除其致病特性后，用于將抗原基因遞送至宿主，引發(fā)免疫反應(yīng)。病毒載體主要分為復(fù)制型和非復(fù)制型，前者可擴(kuò)增轉(zhuǎn)基因并產(chǎn)生傳染性子代，免疫反應(yīng)強(qiáng)；后者遞送單拷貝轉(zhuǎn)基因，安全性更高。此外，還有單周期病毒載體，經(jīng)一輪復(fù)制即可增加抗原表達(dá)且避免產(chǎn)生病毒子代。

（二）常用病毒載體及特點(diǎn)

腺病毒載體：是常用的疫苗平臺(tái)，基因組為雙鏈線性 DNA，有多種血清型。其優(yōu)勢(shì)在于轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)能力強(qiáng)、細(xì)胞嗜性廣、不整合入宿主基因組且易生產(chǎn)；但存在預(yù)存免疫和載體免疫原性問題。根據(jù)基因組編輯不同，分為三代，第三代 “無腸” 載體安全性更高，可容納更大轉(zhuǎn)基因。

逆轉(zhuǎn)錄病毒載體：以慢病毒為代表，如 HIV - 1，進(jìn)入宿主細(xì)胞后 RNA 逆轉(zhuǎn)錄為 DNA 并整合入染色體。慢病毒載體能有效刺激 T 和 B 淋巴細(xì)胞，可攜帶較大轉(zhuǎn)基因、表達(dá)持久，但生產(chǎn)成本高，存在插入誘變致癌風(fēng)險(xiǎn)，不過非整合型慢病毒載體已用于疫苗研發(fā)。

腺相關(guān)病毒載體：非包膜單鏈 DNA 病毒，需輔助病毒復(fù)制，可感染分裂和非分裂細(xì)胞，具有低致病性、低免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，但轉(zhuǎn)基因容量較小。

彈狀病毒載體：如狂犬病毒和水皰性口炎病毒（VSV），基因組為單鏈負(fù)義 RNA。其轉(zhuǎn)基因容量大，可在細(xì)胞質(zhì)復(fù)制，降低整合風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)存免疫低，但復(fù)制缺陷型疫苗免疫原性較弱 。

副黏病毒載體：基因組為單鏈負(fù)義 RNA，與彈狀病毒類似，可在細(xì)胞質(zhì)復(fù)制，不整合入基因組，可容納較大插入片段，部分載體（如新城疫病毒載體）適合大規(guī)模生產(chǎn)，且在人類中安全性較高。

（三）病毒載體疫苗的應(yīng)用

許多病毒載體疫苗已批準(zhǔn)用于獸用，如犬瘟熱、狂犬病疫苗等。人用方面，首個(gè)獲批的人用病毒載體疫苗是乙型腦炎病毒疫苗 ChimeriVax-JE。目前，針對(duì)埃博拉、SARS - CoV - 2 等疾病，多款腺病毒載體疫苗已獲批上市，還有眾多基于不同病毒載體的疫苗處于臨床試驗(yàn)階段（見表 3）。

[表 2：Main types of viral and VLP vectors for vaccine development reviewed in this paper，展示各類病毒載體的示例、開發(fā)形式、基因組形式、插入容量、免疫反應(yīng)、優(yōu)缺點(diǎn)及參考文獻(xiàn)]

[表 3：Examples of viral and VLP vectors approved or in advanced clinical trials for human vaccination，展示已批準(zhǔn)或處于臨床高級(jí)階段的病毒和 VLP 載體疫苗的目標(biāo)病原體、疫苗名稱、載體、免疫原及狀態(tài)和參考文獻(xiàn)]

三、病毒樣顆粒（VLPs）疫苗：安全高效的納米疫苗

（一）VLPs 的結(jié)構(gòu)與特性

VLPs 是由病毒結(jié)構(gòu)蛋白自組裝形成的納米顆粒，不含遺傳物質(zhì)，無復(fù)制和感染能力，安全性高。可分為非包膜和包膜兩類，能攜帶自身或外源抗原，以有序、重復(fù)方式呈現(xiàn)抗原，有效刺激體液和細(xì)胞免疫，還可通過加載病原體相關(guān)分子模式增強(qiáng)免疫原性。

（二）VLPs 疫苗的生產(chǎn)與應(yīng)用

VLPs 通過將病毒結(jié)構(gòu)基因克隆到表達(dá)載體，在不同系統(tǒng)中表達(dá)生產(chǎn)。不同表達(dá)系統(tǒng)各有優(yōu)劣，如大腸桿菌系統(tǒng)成本低但缺乏翻譯后修飾，桿狀病毒 - 昆蟲細(xì)胞和哺乳動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)更完整修飾，植物表達(dá)系統(tǒng)則成本優(yōu)勢(shì)明顯。

自 1986 年首個(gè) VLP 疫苗重組乙肝疫苗 Recombivax HB獲批以來，已有多款 VLP 疫苗上市，用于預(yù)防乙肝、戊肝、人乳頭瘤病毒（HPV）感染、瘧疾等疾病。此外，針對(duì) SARS - CoV - 2、流感等病毒的 VLP 疫苗也在研發(fā)或臨床試驗(yàn)中（見表 3）。

四、新型疫苗在重大傳染病防治中的應(yīng)用

（一）埃博拉病毒疫苗

埃博拉病毒致死率高，目前獲批的埃博拉疫苗多基于病毒載體，如Adv5 - EBOV（腺病毒載體）、rVSV - ZEBOV（VSV 載體）等，這些疫苗在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的保護(hù)效果。此外，還有多種候選疫苗處于研究階段。

（二）流感病毒疫苗

流感病毒易變異，給疫苗研發(fā)帶來挑戰(zhàn)。基于腺病毒、MVA 等病毒載體及 VLP 的流感疫苗正在臨床試驗(yàn)中，部分已展現(xiàn)出一定的免疫效果，如基于 Ad5 的疫苗可單劑誘導(dǎo)較強(qiáng)免疫反應(yīng)，基于植物的四價(jià) VLP 流感疫苗也顯示出良好的免疫原性和安全性 。

（三）HIV - 1 疫苗

HIV - 1 疫苗研發(fā)困難重重，由于病毒包膜糖蛋白的特性，導(dǎo)致難以激發(fā)有效免疫反應(yīng)。目前，基于腺病毒、慢病毒等多種病毒載體的 HIV - 1 疫苗處于不同臨床試驗(yàn)階段，但尚未取得突破性進(jìn)展。

（四）SARS - CoV - 2 疫苗

新冠疫情期間，基于病毒載體和 VLP 的疫苗研發(fā)迅速。多款腺病毒載體疫苗已獲批上市，如 Janssen 的 Ad26.COV2–S 疫苗、牛津 / 阿斯利康的 ChAdOx1 nCov - 19 疫苗等；VLP 疫苗如 Novavax 的 NVX - Cov2373 也已商業(yè)化，還有眾多候選疫苗處于臨床試驗(yàn)階段。

五、總結(jié)與展望

病毒載體和 VLPs 疫苗作為新型疫苗平臺(tái)，已展現(xiàn)出巨大潛力，在應(yīng)對(duì)傳染病疫情中發(fā)揮重要作用，尤其是腺病毒載體疫苗在新冠疫苗研發(fā)中的成功，證明了該技術(shù)的安全性和有效性。然而，這類疫苗仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如預(yù)存免疫、潛在的宿主基因組整合風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)部分病原體（如 HIV、丙肝病毒）疫苗研發(fā)困難等。

未來，需進(jìn)一步研究以提高疫苗安全性，開發(fā)針對(duì)重大人類病原體的有效疫苗，研制通用流感疫苗，改進(jìn)多價(jià)疫苗，拓展病毒載體在被動(dòng)免疫和癌癥疫苗中的應(yīng)用。相信隨著技術(shù)發(fā)展，病毒載體和 VLPs 疫苗將為全球傳染病防控提供更有力的支持。

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