引言

膽道惡性腫瘤（BTC）主要包括膽囊癌、膽管癌和壺腹癌，具有起病隱匿、預后不良的臨床特點。盡管手術切除是BTC的潛在根治性治療手段，但術后復發率居高不下仍是臨床面臨的重大挑戰。現有輔助化療方案雖能一定程度降低復發風險，但患者獲益仍較為有限，亟需探索更有效的輔助治療策略。近年來，免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑等）聯合治療方案在晚期BTC治療中取得較大進展，極大豐富了臨床治療選擇，也進一步改善了患者預后。同時，這些重要進展也為探索BTC術后輔助免疫治療提供了堅實的理論基礎和臨床依據。本期為大家分享由濟寧市第一人民醫院張賀醫師提供一例阿得貝利單抗聯合化療作為膽管癌術后輔助治療的病例，并特邀馬長林教授進行點評，希望為臨床診療提供參考。

病例點評專家

馬長林 教授

• 醫學博士，濟寧市第一人民醫院肝膽外科科主任，主任醫師、碩士研究生導師

• 現國際肝膽胰協會中國分會肝膽胰外科ERAS專業委員會委員

• 山東省醫師協會肝膽胰腔鏡微創醫師分會副主任委員

• 山東省醫師協會肝癌多學科綜合治療委員會副主任委員

• 山東省康復醫學會肝膽外科分會副主任委員

• 山東省醫學會肝臟腫瘤多學科聯合委員會常委

• 山東省醫學會普通外科委員會膽道學組委員

• 山東省醫學會普通外科青年委員會委員

• 山東省醫學會神經內分泌腫瘤多學科聯合委員會委員

• 山東省抗癌協會肝膽胰腫瘤青年委員會副主任委員

病例分享專家

張賀 醫師

• 醫學碩士，濟寧市第一人民醫院肝膽外科，主治醫師

• 在肝臟疾病、膽道疾病、胰腺疾病、脾臟疾病中的常見病，多發病的診斷、綜合治療及預防指導方面有豐富的經驗

• 山東省護理學會肝膽胰外科醫護整合專業委員會委員

• 山東省醫學倫理學學會腫瘤倫理學分會理事

• 獲濟寧市第一人民醫院優秀帶教教師等榮譽

病例資料

一

基本情況

• 患者男，67歲

• 主訴：因“劍突下疼痛7小時，發熱3”入院

• 既往史：患者5年前行肛門膿腫手術，有2型糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史。

二

實驗室檢查

• 2024年1月14日CEA、AFP、CA199檢測結果顯示CA199升高至180.00 U/ml。

三

影像學檢查

• 2024年1月15日MRCP+上腹部增強MR顯示：膽總管上段管壁增厚，繼發近端膽系梗阻、膽管炎，考慮膽管Ca可能，請結合臨床。腹腔少量積液。

圖1 MRCP+上腹部增強MR檢查

四

臨床診斷

1、膽管癌（T3N0M0 ⅡB期）

2、梗阻性黃疸

3、肝損害

4、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

5、不穩定型心絞痛

6、心律失常

7、室性期前收縮

8、2型糖尿病

9、消化道出血

五

治療經過

手術治療

• 2024年1月19日行經皮肝穿刺膽管引流術，2024年1月23日在全身麻醉下行腹腔鏡中轉開腹膽管癌切除術+膽腸吻合術。

• 術中見：肝臟呈明顯淤膽改變，膽囊脹大，約10cm×4cm×3cm大小，膽總管增寬,約1.5-2.0cm，探及膽總管質硬腫瘤，最大直徑約1.0cm，可見腫瘤彌漫性生長，向下探查發現膽管腫瘤侵及膽管胰腺段，向上探查肝內膽管受侵，無法根治切除。與患者家屬交流，家屬表示理解病情較晚，遂行腹腔鏡中轉開腹膽管腫瘤切除加膽腸吻合術加膽囊切除術。

• 術后病理：術中冰凍病理檢查顯示（膽管癌）膽管中-低分化腺癌，腫物彌漫浸潤肝總管及膽總管（腫物大小請結合臨床），侵及膽管全層，緊靠肝組織，侵犯神經；慢性膽囊炎伴急性炎。常規活體組織病理檢查顯示（8組）、（12a）、（12p）淋巴結未見癌，12b淋巴結未見癌。

圖2 術后病理

• 考慮患者腫瘤未達到根治性切除，建議患者盡早開始后續綜合治療。

輔助治療

• 2024年3月20日至2024年9月29日，給予阿得貝利單抗聯合GP（吉西他濱+順鉑）方案化療。

? 2024年3月22日MR檢查：1、膽管Ca切除術+膽囊切除術后所見，如上所述，肝內膽管擴張，請結合臨床。2、肝實質信號不均并異常灌注，肝損害可能，請結合臨床、隨診復查。3、肝左外葉小囊腫可能。4、門靜脈內信號欠均，請結合臨床及其它檢查。5、少量腹水。6、腹膜后稍大淋巴結。

圖3 MR檢查

? 2024年4月29日上腹強化CT檢查：雙肺少許炎癥；雙肺小結節；右肺鈣化灶；右肺中葉部分支氣管擴張；雙側胸膜局限性增厚；主動脈鈣化；左側部分肋骨局部骨質結構欠規整；膽管Ca術后+膽囊切除術后所見，肝內多發膽管擴張、局部積氣，請結合臨床；肝實質局部強化欠均；肝小囊腫；右腎小囊腫。

• 2024年11月22日至2025年4月29日，繼續阿得貝利單抗單藥治療。

? 術后2025年3月20日MR檢查：膽管Ca切除術后治療后+膽囊切除術后復查所見,肝內膽管擴張,較前2025-1-18MR大致相仿,部分肝內膽管壁略厚、強化;肝門區增大淋巴結,較前大致相仿,請結合臨床、隨診。肝實質強化信號不均并異常灌注,動脈期肝左葉部分膽管周圍肝實質為著,請結合臨床、隨診復查。肝囊腫可能。腹腔、腹膜后小及稍大淋巴結。

圖4 MR復查

• 療效評價：完全緩解（CR）

• 不良反應：治療期間出現過間斷發熱不適，無其他不良反應。出現發熱后給予對癥抗感染、降溫等治療后均可好轉。

病例小結

本病例67歲患者確診為膽管癌（T3N0M0 IIB期），在全身麻醉下行腹腔鏡中轉開腹膽管癌切除術+膽腸吻合術，但術后未達到R0切除，遂考慮開展系統治療。予以阿得貝利單抗聯合GP方案治療5個月后繼續阿得貝利單抗單藥維持治療，最終達到CR。隨訪一年余，并未見明顯的腫瘤復發征象，提示腫瘤控制可，目前患者仍持續獲益。

專家點評

近年來，膽管癌的全球發病率呈現持續上升趨勢，其治療面臨嚴峻挑戰。目前，手術切除仍是膽管癌唯一可能的根治性治療手段，然而即使患者接受根治性手術聯合輔助化療，術后復發風險仍然較高，這一臨床困境亟待新型輔助治療方案的突破以改善患者預后。隨著精準醫療理念的深入發展和治療技術的不斷創新，膽管癌治療領域已取得顯著進展，正式邁入精準治療的新紀元。其中，免疫治療作為新興治療策略，在膽管癌治療中展現出令人鼓舞的應用前景，為這一難治性腫瘤的治療帶來了新的希望。

ABC-02研究確立了吉西他濱聯合順鉑（GP）方案作為BTC系統治療的基石地位1。隨著免疫治療的快速發展，多項重要臨床研究證實了免疫聯合化療的顯著療效。其中，III期TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究均顯示，在晚期BTC治療中，免疫聯合化療方案較傳統化療方案展現出更優的臨床獲益2,3。基于此，多種免疫聯合化療方案已成為局部晚期或轉移性BTC的一線標準治療方案。值得關注的是，由于免疫檢查點抑制劑單藥或聯合化療方案在晚期BTC中的優異表現，已有諸多針對BTC輔助治療的臨床研究正在開展中，有望進一步改變現有輔助治療格局。

阿得貝利單抗作為新一代PD-L1抑制劑，具有獨特的分子結構優勢。阿得貝利單抗采用IgG4為抗體，并提過Fc段AA突變改造，有效消除了抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）效應，從而獲得更純凈、更穩定的抗體功能。這種結構優化不僅增強了藥物的治療效果，同時顯著提高了安全性。在作用機制方面，獨特的結合表位使阿得貝利單抗結合角度更居中，更低的解離常數（Kd值）表明其具有更強的靶點親和力。基于這些特性，阿得貝利單抗兼具療效和安全性優勢，使其能夠與多種治療方案聯合，且耐受性良好。

本例IIB期膽管癌患者在術中發現腫瘤彌漫性生長，向下探查發現膽管腫瘤侵及膽管胰腺段，向上探查肝內膽管受侵，導致無法根治性切除，遂術后立即展開系統治療。結合BTC領域的最新研究進展與藥物特性，采用阿得貝利單抗聯合GP方案，化療療程結束后繼續阿得貝利單抗維持治療，最終獲得了CR，實現了手術未達到的理想效果。治療至今，患者仍持續獲益中。本病例提示，阿得貝利單抗聯合化療方案有望為膽管癌患者的治療提供一種高效、安全的選擇。目前，研究者們正在開展全球第一項探索阿得貝利單抗聯合化療用于BTC根治性切除術后輔助治療的有效性和安全性的多中心、前瞻性、隨機對照研究（MA-BTC-III-004/LIGHT 108），期待研究結果早日披露，為膽管癌的治療帶來新希望。

參考文獻

1. Turkes F, Carmichael J, Cunningham D, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019 Dec 18;2019:7698786.

2. Oh DY, He AR, Bouattour M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2024, 9(8): 694-704.

3. Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions （CTPL） 02.

撰寫：Capps

審校：Robert

排版：Kenken

執行：Aurora

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