2025年ASCO年會如火如荼，EGFR，一個“老”靶點依舊屹立潮頭。

作為非小細胞肺癌（NSCLC）精準治療的起點，EGFR靶向治療已經走過近二十年的進化與迭代。從第一代吉非替尼、厄洛替尼，到第二代阿法替尼，再到第三代奧希替尼，這條路徑見證了分子靶向治療從嘗試到成熟的蛻變。

然而，“耐藥”這個問題是連頭頂“重磅炸彈”與“診療金標準”光環的奧希替尼都無法逾越的鴻溝。也正因如此，誰能成為下個奧希替尼，這一懸而未決的挑戰，倒逼著行業前赴后繼投身于此，尋找突破口。

本次ASCO上與EGFR相關的口頭報告、壁報及摘要展示依然有數十項，涵蓋小分子、ADC、雙抗、蛋白降解劑（PROTAC）等多個技術路徑，EGFR這個“老靶點”正經歷一場從傳統小分子藥物向新興技術融合的轉型升級。

而這場新競賽，中國藥企的活躍度要是稱第二，幾乎再無藥企稱第一。

01

奧希替尼之后，EGFR-TKI尚無王者

EGFR-TKI的發展史堪稱是一部不斷“破而后立”的演進史。

第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼，首次實現對EGFR敏感突變患者的精準打擊，卻在T790M突變面前折戟；第二代藥物如阿法替尼強化了不可逆結合，卻因毒性和選擇性問題未能實現大規模替代；直到第三代EGFR-TKI奧希替尼的橫空出世，通過特異性靶向T790M突變，才真正延長了生存時間與無進展生存期（mPFS）。

奧希替尼憑借對T790M耐藥突變的精準抑制，成為三代EGFR-TKI家族的“標桿”，在FLAURA研究中，其mPFS達到18.9個月，mOS更是刷新紀錄至38.6個月，堪稱EGFR治療史上的高光時刻。據阿斯利康公布2024年業績，奧希替尼已上市近10年時間，但作為治療非小細胞肺癌的重要藥物，其全球年銷售額實現了16%的同比增長，達65.80億美元，穩居“肺癌藥王”寶座。

然而，C797S突變、EGFR變構改變、旁路激活等復雜耐藥機制，依舊在治療中期悄然醞釀。強如奧希替尼，也未能終結這場“追逐戰”，在經奧希替尼二線治療后出現耐藥的NSCLC患者中，大約10%-26%的患者存在EGFR C797S耐藥性突變。

在國內市場，已經有7款三代EGFR-TKI被批準用于治療伴有EGFR 19外顯子缺失、21外顯子L858R以及20外顯子T790M突變的非小細胞肺癌，分別是奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。在研并且進入III期臨床的三代EGFR-TKI，也已經超過了10款。

迭代升級之路，在浩浩蕩蕩的研發大軍里延伸出來。

能夠看到，第四代EGFR-TKI已經呼之欲出。貝達的BPI-43487、正大天晴的TQB3804、齊魯的QLH11811……一眾中國藥企均已布局四代EGFR-TKI，直指奧希替尼耐藥的C797S突變。

在這一背景下，如何繞開C797S等耐藥突變、同時延長疾病控制時間，成為全球創新藥企正面臨的技術挑戰。

值得一提的是，Blueprint的BLU-945，曾是近兩年最受關注的四代EGFR-TKI藥物。2020年ESMO，BLU945迎來首秀高光時刻。BLU945在體外實驗中對T790M/C797S共突變展現出抑制作用，前期研究的成功推動了I/II期SYMPHONY研究啟動。2022 AACR年會上報道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步證實了其臨床獲益，因此彼時BLU-945被寄予厚望。

然而到了2024年1月初，在第42屆JPM年會上，Blueprint表示停止對BLU-945和BLU-451進一步投資。明星管線被放棄的原因也很簡單：安全性問題。研究顯示，高劑量BLU-945組（400-600mg/天）患者中出現12例劑量限制性毒性，主要是肝功能異常，聯合治療組起效劑量高過限制性毒性劑量，限制它的臨床使用。從2020年ESMO的高光到2024年JPM的折戟，短短4年，新星便隕落。

不過，“九死一生”的殘酷現實并未讓后來者卻步。

Black Diamond Therapeutics研發的BDTX-1535“接力”而來。BDTX-1535是第四代不可逆腦滲透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列經典/非經典EGFR驅動基因突變和耐藥突變（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期臨床前研究顯示，BDTX-1535穿過血腦屏障能力優秀，或可填補中樞神經系統（CNS）轉移患者治療的空白。臨床前研究數據顯示，BDTX-1535對C797S和多種罕見EGFR突變具有較低的半數抑制濃度（IC50），而對野生型EGFR的IC50極高。這意味著BDTX-1535在抑制耐藥突變的同時，對正常細胞的損傷較小，從而降低了相關不良反應的發生。

如火如荼召開的2025 ASCO年會上，也不乏四代EGFR-TKI的身影。像DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等多款第四代EGFR抑制劑亮相。

DZD6008是迪哲醫藥在研的一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突變(L858R/del19)、耐藥雙突變（T790M+L858R/del19）及三突變（C797X+T790M+L858R/del19），可完全穿透血腦屏障（BBB），能有效抑制多種EGFR突變細胞及腫瘤動物模型的生長，對多種EGFR 突變具有廣譜活性。

CM-205和CCM-308是CCM Biosciences 的新型第四代EGFR抑制劑，能夠靶向EGFR敏感突變（如L858R/19外顯子缺失）、T790M耐藥突變以及C797S三重突變，且對野生型EGFR的選擇性較高，減少脫靶毒性。臨床前研究表明，它們通過不可逆結合突變型EGFR的ATP結合位點，抑制腫瘤細胞增殖。

另外兩款在研第四代靶向口服抑制劑正在進行的臨床研究也在海報會議上進行了報告。

WSD0922-FU片是威尚生物醫藥研發的一款口服、可穿透中樞神經系統(CNS)、保留野生型、ATP 非競爭性、可逆的 EGFR/EGFRvIII 第四代口服小分子靶向抑制劑，可有效抑制非小細胞肺癌(NSCLC)和高級別星形細胞瘤(HGA)特異性的 EGFR 突變，以及其他腫瘤的神經中樞轉移。

JIN-A02是J INTS BIO在研的一種新型口服的第四代EGFR-TKI 靶向藥物，可以選擇性和可逆性地與EGFR突變結合，尤其是導致對奧希替尼治療產生耐藥性的C797S突變。

全球超30+管線競逐于此，誰能率先跨越耐藥這道天塹？迭代為下一個奧希替尼？甚至攻下EGFR這座“碉堡”？

02

換個戰場，新機制卷翻天了

隨著對耐藥機制研究的深入，開發能夠覆蓋C797S等新突變的第四代EGFR-TKI之外的另一個策略是——換戰場。

面對耐藥的困境，研發者將目光投向了新興技術，期望能從中找到攻克 EGFR 靶點的新途徑，雙抗、ADC、PROTAC技術，都成了這場戰疫里的新兵。如通過PROTAC降解EGFR蛋白、利用ADC靶向EGFR表達細胞、或者構建EGFR/MET雙靶向藥物，繞過傳統機制路徑。

這些新技術平臺試圖重塑EGFR這一“老靶點”的治療新范式。

強生的埃萬妥單抗成功破繭。

埃萬妥單抗是一種靶向EGFR-MET的雙特異性抗體。2021年，FDA批準其用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。今年2月，埃萬妥單抗在國內獲批用于聯合化療治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進展的EGFR突變NSCLC患者。

EGFR ADC則算得上是靶向EGFR的新機制中，開發起步較早的。早在2008年，雅培與Life Science Pharma達成一項合作協議，獲得了后者4款靶向EGFR產品的全球開發和商業化許可權益，其中包括了兩款EGFR ADC：ABBV-321和ABBV-414，不過這兩款藥物落入艾伯維的管線后研發并不順利，相繼折戟。

有意思的是，從目前布局來看，EGFR ADC賽道的幾乎都是來自中國的藥企。

靶向EGFR的ADC藥物，如樂普生物的維貝柯妥塔單抗（MRG003），目前已在國內申報上市。另外，MRG003與PD-1抑制劑普特利單抗的聯合治療也取得了積極進展。

百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的雙抗ADC產品BL-B01D1，目前已在六大瘤種中開展了III期研究，包括EGFR突變型和野生型非小細胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌。

石藥的SYS6010、基石藥業的CS5007、百力司康的BB-1705等等一眾ADC競逐其中……值得注意的是，石藥集團/新諾威的SYS6010，于2025年3月在CDE登記了一項既往EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC，成為了首個國產沖擊肺癌適應癥三期注冊臨床的EGFR ADC。

隨著研究的深入，對于EGFR-TKI耐藥難題，PROTAC或許也是一個有效的解決方案。PROTAC可以降解整個蛋白，而不僅僅是抑制酶活性，因此EGFR是一個理想的PROTAC靶標。

目前海思科的EGFR PROTAC藥物HSK40118和貝達藥業/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC藥物CFT8919，分別已獲批開展臨床試驗，用于治療不可手術的、攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者。

如今再提起EGFR，無論是數十條管線盤踞的三代、四代EGFR-TKI，抑或是PROTAC、ADC、雙抗的前沿路徑，所有競逐者都在向同一個目標邁進——試圖重構奧希替尼耐藥后的EGFR治療新秩序，并且打破研發追著耐藥跑的被動“耐藥-研發-再耐藥”的循環。而由此帶來的下一代EGFR下一代競賽，或許是未來三到五年最值得關注的賽道。

E藥經理人

專訪/內容合作 ：阿杰 13051235100

商 務 合 作 ：楊小雨 15210041717

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