EGFR-TKI在臨床中的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了EGFR陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存期1，也將疾病管理推向新的階段。但幾乎所有接受EGFR-TKI治療的患者最終均需面對(duì)耐藥問題2。在此背景下，圍繞免疫聯(lián)合方案的探索逐步展開，多項(xiàng)III期研究嘗試為EGFR-TKI耐藥人群探索新的治療選擇。

但這一過程并非一帆風(fēng)順。過去幾年中，CheckMate 722、KEYNOTE-789等研究相繼折戟3,4，ORIENT-31、HARMONi-A等研究亦不斷有積極信號(hào)傳來，這一領(lǐng)域正在積累越來越多的臨床證據(jù)。本文擬對(duì)當(dāng)前已公布的代表性研究進(jìn)行梳理，以期勾勒出EGFR-TKI耐藥后治療探索的當(dāng)前進(jìn)展。

多機(jī)制整合的免疫聯(lián)合方案

當(dāng)前EGFR-TKI耐藥治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一

圍繞EGFR突變非小細(xì)胞肺癌人群的免疫治療探索已持續(xù)多年。盡管驅(qū)動(dòng)基因陽性腫瘤通常不被視為免疫敏感型，但在EGFR-TKI治療失敗后，通過聯(lián)合多種機(jī)制，免疫聯(lián)合治療是否能夠發(fā)揮新的作用，一直以來都是熱點(diǎn)關(guān)注話題。當(dāng)前，以O(shè)RIENT-31研究為代表的免疫聯(lián)合方案，旨在通過免疫檢查點(diǎn)抑制、抗血管生成與化療的協(xié)同增效，突破既有治療方案的瓶頸，提升免疫聯(lián)合方案的獲益。

ORIENT-31研究5是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的III期臨床研究，入組480例EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性、一線EGFR-TKI治療失敗的晚期非鱗NSCLC患者。研究共設(shè)三組：信迪利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+化療（四藥組）、信迪利單抗+化療（三藥組）、以及單純化療組，其第一次、第二次期中分析結(jié)果分別榮登the Lancet Oncology和the Lancet Respiratory Medicine根據(jù)第二次期中分析結(jié)果，四藥組客觀緩解率（ORR）達(dá)52.5%，中位PFS達(dá)到7.2個(gè)月，相比化療組（4.3個(gè)月）顯示出明顯改善（HR 0.51，95%CI: 0.39–0.67， p<0.0001）；兩組中位OS則分別為21.1個(gè)月和17.2個(gè)月（two-stage校正后）同時(shí)在安全性方面，四藥組的3級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為61.7%，在多藥聯(lián)合背景下總體可控，未觀察到新的毒性信號(hào)。

圖1 ORIENT-31研究中PFS與OS生存曲線5

值得一提的是，the Lancet Oncology近期發(fā)布的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析6匯總了包括ORIENT-31、IMpower150/151、CheckMate 722在內(nèi)的多個(gè)EGFR-TKI耐藥后人群的III期研究或研究亞組數(shù)據(jù)。經(jīng)過網(wǎng)狀meta分析，結(jié)果顯示在不同類型的方案中，整合免疫抑制與血管生成調(diào)控機(jī)制的四藥方案，相比免疫+化療、抗血管生成+化療、免疫單藥和化療，表現(xiàn)出最為明顯的OS改善趨勢(shì)（HR=0.54， 95%CI: 0.45-0.64）；同時(shí)在ORR方面，亦表現(xiàn)出最突出的疾病控制傾向（HR=2.66， 95%CI: 1.93-3.68）。盡管不同研究在設(shè)計(jì)和納入標(biāo)準(zhǔn)上存在差異，但該類多機(jī)制整合的治療模式，已逐步獲得領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注與認(rèn)可。此外，ORIENT-31作為在國內(nèi)開展、在全球范圍內(nèi)具有較高完成度和循證等級(jí)的III期臨床研究，也被《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)NSCLC診療指南》、國家衛(wèi)健委《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2024年版納入，作為IV期EGFR敏感突變NSCLC耐藥后治療的I級(jí)推薦７，也進(jìn)一步增強(qiáng)了ORIENT-31四藥方案在臨床實(shí)踐中的價(jià)值。

圖2 網(wǎng)狀Meta分析中，不同TKI耐藥后治療方案的OS與ORR改善傾向6

無獨(dú)有偶，HARMONi和HARMONi-A研究8,9中，試驗(yàn)組使用了靶向PD-1/VEGF的雙特異性抗體依沃西單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI耐藥進(jìn)展患者，同樣嘗試通過同步干預(yù)免疫抑制與血管生成通路以改善免疫微環(huán)境。其于中國患者的HARMONi-A研究去年公布了初步分析結(jié)果，結(jié)果顯示依沃西單抗組與對(duì)照組的中位PFS分別為7.1個(gè)月和4.8個(gè)月（HR=0.48, p<0.001），ORR分別為50.6%和35.4%（p=0.006），依沃西單抗組均顯示出顯著改善。而據(jù)Summit Therapeutics近期公布的研究結(jié)果，其全球多中心HARMONi研究在主要終點(diǎn)之一PFS方面同樣取得了顯著改善，HR=0.52（95%CI: 0.41-0.66, p<0.00001）；另一個(gè)主要終點(diǎn)OS HR值為0.79（95%CI: 0.62-1.01, p=0.057），顯示出獲益趨勢(shì)但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，由于FDA當(dāng)前要求基于統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的OS獲益進(jìn)行藥物批準(zhǔn)，因此Summit Therapeutics將選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行依沃西單抗的海外申報(bào)10，從而再次引發(fā)了新一波討論熱潮。從機(jī)制角度看，該研究與ORIENT-31四藥組合均體現(xiàn)了對(duì)免疫抑制與血管生成通路聯(lián)合調(diào)控的治療理念，為這一治療策略提供了進(jìn)一步的驗(yàn)證，同時(shí)也被納入今年更新的《CSCO NSCLC診療指南》推薦方案中7。

雙抗和ADC

EGFR-TKI耐藥后的探索

除了PD-1/VEGF雙抗之外，MARIPOSA-2研究11探索了EGFR/MET雙抗埃萬妥單抗+化療的療效。MARIPOSA-2研究數(shù)據(jù)顯示埃萬妥單抗+化療在PFS方面均顯著優(yōu)于單純化療（中位PFS 6.3 vs 4.2個(gè)月，HR=0.48），同時(shí)，3級(jí)及以上治療期間不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組為72%，單純化療組為48%，其中輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率較化療組上升較為明顯（58% vs 0.4%）。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為近年來實(shí)體瘤領(lǐng)域的重要突破方向，也逐漸被引入EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者的治療探索中。有基礎(chǔ)研究顯示，EGFR-TKI治療可增加NSCLC中的細(xì)胞HER3表達(dá)，因此靶向HER3的ADC藥物在這一領(lǐng)域被寄予厚望。2025ASCO上公布了HER3 ADC的III期研究HERTHENA-Lung02研究結(jié)果，其結(jié)果顯示，HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）延長(zhǎng)了三代EGFR-TKI治療失敗NSCLC患者的PFS（5.8個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，HR 0.77，p=0.011），但在OS獲益方面沒有顯示出明顯改善（16.0個(gè)月 vs 15.9個(gè)月，HR 0.98 (95%CI, 0.79-1.22)），已撤回上市申請(qǐng)12,13。

EGFR-TKI和含鉑化療耐藥后的三線新探索

雖然HER3 ADC在EGFR-TKI耐藥后的二線治療中折戟，但同樣在今年ASCO大會(huì)上發(fā)表的OptiTROP-Lung03研究14顯示，蘆康沙妥珠單抗在EGFR-TKI和含鉑化療治療后進(jìn)展的晚期 EGFRm NSCLC患者中體現(xiàn)出良好的療效，與多西他賽相比，蘆康沙妥珠單抗的ORR（45.1% vs 15.6%，

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表1 目前EGFR-TKI耐藥后注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總5,9,10,11,12,14

*非頭對(duì)頭研究，數(shù)據(jù)無法直接對(duì)比

小結(jié)

在EGFR-TKI治療不可避免出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)實(shí)背景下，臨床對(duì)后續(xù)治療策略的探索持續(xù)推進(jìn)，為EGFR突變NSCLC患者的耐藥后治療提供了多元化的選擇。其中，ORIENT-31方案作為當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，不僅驗(yàn)證了免疫檢查點(diǎn)抑制、抗血管生成與化療的協(xié)同機(jī)制，也以扎實(shí)的生存數(shù)據(jù)和安全性表現(xiàn)，成為臨床實(shí)踐中具有代表性的治療選項(xiàng)之一。

與此同時(shí)，雙抗、ADC等新型藥物亦展現(xiàn)出積極的療效信號(hào)，為EGFR-TKI及化療均耐藥后的患者人群提供了機(jī)制差異化的潛在突破口，進(jìn)一步拓寬了TKI耐藥后治療圖譜。未來，在不斷積累的數(shù)據(jù)支持下，如何根據(jù)不同患者的生物學(xué)特征精準(zhǔn)匹配治療方案、平衡療效與安全邊界，將成為推動(dòng)治療策略持續(xù)優(yōu)化的關(guān)鍵。

審批編號(hào)：ZC202506120004

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