近期，中國海洋大學秦沖團隊開發了分子膠數據庫MolGlueDB，系統集成了已報道的分子膠信息。本文將圍繞分子膠降解劑（MGD）的基本概念、獨特優勢、典型案例、研究挑戰以及MolGlueDB的貢獻進行介紹。

一、什么是分子膠降解劑？

分子膠降解劑（Molecular Glue Degraders, MGD）是一類小分子化合物，可通過誘導 E3 泛素連接酶與目標蛋白（底物蛋白）形成三元復合物，觸發目標蛋白泛素化及后續的蛋白酶體降解。MGD 通常為單價分子，分子量小于 500 Da，符合 Lipinski五原則。這種特性使其在口服吸收和細胞膜滲透性方面更具優勢，尤其適合靶向治療中樞神經系統疾病。與傳統蛋白抑制劑不同，MGD 通過“降解”而非“抑制”機制發揮作用。該機制使其能夠靶向傳統藥物難以作用的“不可成藥”蛋白（如轉錄因子和支架蛋白），為治療癌癥、炎癥性疾病和神經退行性疾病等提供了新的可能。

然而，分子膠降解劑的發現與理性設計面臨顯著挑戰。研究表明，其作用依賴于復雜的蛋白-蛋白相互作用，難以設計和預測。不同于 PROTAC 相對模塊化的設計策略，目前 MGD 的發現往往依賴高通量篩選或偶然發現。例如，沙利度胺（thalidomide）及其衍生物的分子膠作用直到臨床應用多年后才被揭示。盡管近期通過化學篩選和多組學分析取得了一定進展，MGD 的理性設計仍然十分苦難。

二、MolGlueDB數據庫的介紹

從網站內容上來看，該數據庫收錄了以下內容：

• 數據規模：1523個MGD、103種靶點、28種招募蛋白（E3連接酶）。

• 數據類型：包括分子結構、降解活性、計算得到的理化性質（如分子量、clogP、tPSA）、蛋白質組學數據和蛋白降解數據。

• 功能特性：

• 高級篩選器：支持根據研發進度、靶點、招募蛋白、活性、藥效團類型、母核類型、降解子類型、三元復合物結構信息等進行精細篩選。

• 搜索功能：支持通過分子ID、代號、SMILES字符串、靶點或結構編輯器進行子結構搜索。

• 收錄標準：

• 傳統單價/雙價MGD：可誘導E3泛素連接酶與底物蛋白形成三元復合物，進而引發多聚泛素化及降解作用；

• 無降解活性候選分子：此類分子雖無法誘導底物降解，但其保留有價值的構效關系（SAR）信息，故作為MGD設計的潛在骨架納入數據庫具；

• 具有分子膠脫靶效應的PROTACs：例如某些招募CRBN的PROTACs導致脫靶底物（GSPT1、IKZF1）的泛素化及降解；

• 非降解型分子膠計劃在未來版本加入。

結語

網站顯示，MolGlueDB自2025年1月上線，是全球首個分子膠數據庫。它的出現會引發該領域研究人員的高度關注。數據庫不僅為研究人員提供了強大工具，同時會推動基于AI的分子膠藥物設計。期待MolGlueDB持續更新，不斷取得突破，助力新藥研發，造福全球患者。

數據庫網址：https://www.molgluedb.com/

關鍵引文

- [Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic](https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.2c00245)

- [Anticancer sulfonamides target splicing by inducing RBM39 degradation via recruitment to DCAF15](https://www.science.org/doi/10.1126/science.aal3755)

- [Structural basis of indisulam-mediated RBM39 recruitment to DCAF15 E3 ligase complex](https://www.nature.com/articles/s41589-019-0411-6)

- [Selective CK1α degraders exert antiproliferative activity against a broad range of human cancer cell lines](https://www.nature.com/articles/s41467-024-44698-1)

- [Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling](https://www.nature.com/articles/s41589-020-0594-x)

- [Summary of Molecular Glues Approved or in Clinical Trial](https://www.biochempeg.com/article/350.html)

- [Discovery of CRBN-dependent WEE1 Molecular Glue Degraders from a Multicomponent Combinatorial Library](https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.04.592550v1.full)

- [Structural rationalization of GSPT1 and IKZF1 degradation by thalidomide molecular glue derivatives](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10034078/)

- [Advances in molecular glues: exploring chemical space and design principles for targeted protein degradation](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644624003301)

- [MolGlueDB - Molecular glue (MG)](https://www.molgluedb.com/)

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