HERPAI模型在HR+/HER2?早期乳腺癌患者風險分層及輔助治療決策中展現潛力。

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一 [1] ，其中激素受體陽性/人表皮生長因子受體陰性（HR+/HER2?）亞型占大多數 [2] 。盡管輔助內分泌治療（ET）極大地改善了I-II期HR+/HER2-乳腺癌患者的預后，但其20年遠處復發率仍超過10% [3] 。此外，盡管CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）強化內分泌治療已被證實可改善II-III期HR+/HER2?乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存期（iDFS） [4-6] ，但研究結論尚存在爭議。

目前已有多種針對HR+/HER2?患者的預后及預測模型被提出并驗證，然而這些模型多基于I-III期全體患者構建，可能不適用于早期階段患者。此外，這些模型主要采用遠處復發和總生存期（OS）作為主要終點，而早期患者此類事件發生率較低，可能限制其在新輔助治療場景中的臨床應用。針對此，近期發表在 Scientific Reports 雜志的一項研究中 [7] ，研究者基于Transformer開發了深度學習預后模型HERPAI，旨在利用臨床和病理預測因子預測患者iDFS。本文特此整理關鍵內容，供讀者參考。

圖1 研究標題

研究設計與方法

▌研究樣本

本研究為回顧性隊列研究，納入2012年1月1日至2023年12月31日期間在四家獨立醫學中心接受根治性手術并依據第8版AJCC指南病理診斷為T1-2N0-1M0分期的HR+乳腺癌女性患者。排除標準包括：HER2 +患者 ； 存在多發病灶且無法獲取免疫組化（IHC）結果 ； HR -/ HER2 + 患者；術前接受過任何抗腫瘤治療者；合并其他惡性腫瘤（定義為確診時間不足5年）者；術后30天內死亡者。總體研究設計如圖 2 所示 。

圖2 研究流程圖（A）本研究中使用的預測因子、結果和方法（B）研究工作流程

▌研究終點

預后模型的主要終點為iDFS，依據標準化療效終點定義（STEEP）系統界定。次要終點包括遠處無病生存期（DDFS）和OS。隨訪 時間 從手術完成開始，至死亡、失訪或研究截止日期（2024年3月31日）終止，以先發生者為準。

▌候選預測因子

候選預測因子 主要 基于臨床實踐與既往文獻篩選，臨床變量包括年齡、BMI、絕經狀態、家族史、乳腺手術方式及淋巴結手術方式。病理變量涵蓋組織學類型、組織學分級、雌激素受體（ER）表達 狀態 、孕激素受體（PR）表達 狀態 、HER2表達 狀態 、Ki67表達 狀態 、病理T分期及N分期 等 。具體 因素 見表1。

▌統計分析 及 模型 驗證

連續變量以均值[標準差（SD）]或中位數[四分位距（IQR）]描述，分類變量以頻數及百分比表示。以中心1患者作為衍生隊列，隨機分為訓練集（90%）與內部驗證集（10%），外部驗證集來自其余三家醫學中心。

HERPAI深度學習模型基于FT-Transformer架構開發，采用五折交叉驗證策略在訓練集與內部驗證集構建模型，并于內部及外部驗證集評估性能。同時構建Cox回歸模型與XGBoost模型作為對照。 模型性能評估指標包括 ：總體人群及預設亞組（按絕經狀態、淋巴結受累狀態、分級、Ki67表達、輔助化療/放療接受情況分層）的C-index；3年與5年時依時間依賴的受試者工作特征曲線下面積（AUC）；校準曲線評估預測一致性；決策曲線分析（DCA）評價臨床效用。對Cox回歸與XGBoost模型進行相同評估。

研究關鍵結果

▌患者基線 特征

衍生隊列和外部測試隊列分別納入5424例和916例患者 ， 基線 特征見表1。衍生隊列中4882例（90%）用于模型開發 （ 中位年齡57歲， IQR， 47-66 ）， 其中 3319例 （ 68.0% ） 為T1期，3740例 （ 76.6% ） 為N0期 ； 542例（10%）用于內部驗證（中位年齡57歲， IQR， 47-66 ）， 其中 367例 （ 67.7% ） 為T1期，402例 （ 74.2% ） 為N0期。外部測試隊列來自 另外 三家中心（中位年齡52歲， IQR， 45-62歲 ）， 其中 604例 （ 65.9% ） 為T1期，656例 （ 71.6% ） 為N0期。中位隨訪時間分別為58.6個月（ IQR， 30.8-94.5）、56.1個月（ IQR， 29.5-92.3）和53.2個月（ IQR， 38.0-73.5），訓練集/驗證集、內部測試集和外部測試集分別觀察到305例、32例和78例iDFS事件。

表1 患者基線特征

▌模型性能評估

HERPAI模型在驗證集、內部測試集和外部測試集的C-index分別為0.73（ 95%Cl， 0.65–0.81）、0.73（ 95%Cl， 0.62–0.85）和0.68（ 95%Cl， 0.60–0.77）（圖 3 A）。 5 年iDFS 的 AUC 值 分別為0.75（ 95%Cl， 0.56–0.93）、0.75（ 95%Cl， 0.43–1.00）和0.71（ 95%Cl， 0.47–0.94）（圖 3 B）。所有隊列中，HERPAI均表現出良好的校準度 ， 臨床決策曲線（DCA）大部分區域位于 “ 全治療 ” 與 “ 不治療 ” 曲線之上，提示模型具有理想的獲益平衡。

圖3 驗證、內部測試和外部測試隊列中的模型性能

預設關鍵亞組分析顯示 模型 一致 性良好 。在外部測試隊列中：淋巴結轉移陽性與陰性患者的C -index 分別為0.69 （95%Cl， 0.52-0.86 ） 和0.68 （95%Cl， 0.55-0.81 ） ；接受或未接受輔助化療亞組 分別 為0.69 （95%Cl， 0.59-0.78 ） 和0.67 （95%Cl， 0.41-0.93 ） ；接受或未接受放療亞組為0.67 （95%Cl， 0.53-0.82 ） 和0.69 （95%Cl， 0.59-0.78 ） 。 此外，與 Cox回歸模型、XGBoost模型及其他已知風險因素（ 如 年齡、T分期、N分期、Ki67表達） 相比 ，HERPAI 模型的 預測效能更優 。外部測試集中，HERPAI 模型 對DDFS和OS的預測C-index分別為0.68（ 95%Cl， 0.49–0.86）和0.71（ 95%Cl， 0.47–0.94）。校正化療/放療后，HERPAI評分仍與iDFS顯著相關。

在2795例（51.5%）有基因數據的患者中，HERPAI評分較復發評分（RS）更具預測 效力 （C-index = 0.620 ，95%Cl， 0.577–0.662） ， 且 絕經后女性（C-index = 0.594 ，95%Cl， 0.540–0.648）及ER表達<50%患者（C-index = 0.607 ，95%Cl， 0.472–0.742）中差異更顯著。敏感性分析證實，即使考慮 新冠 疫情對隨訪的影響及插補偏差，HERPAI 模型的 預測性能仍保持穩健。基因測序數據顯示，HERPAI評分與BAG1、PR、STMY3表達顯著相關。

▌根據HERPAI評分重新分類

約25% 的患者 被重新劃分為高風險。驗證集（HR = 2.56, 95%Cl， 1.25–5.22, P=0.01）、內部 測試集 （HR = 2.52, 95%Cl， 0.97–6.57, P=0.06）和外部測試集（HR = 1.94, 95%Cl， 1.00–3.74, P=0.049）中高風險組復發風險 均 顯著升高（圖 4 ）。 此外，三個數據集 的高風險組5年 OS 率分別為88.7% vs 95.3%、89.3% vs 95.4%、88.6% vs 93.9%。

圖4 HERPAI模型的風險再分層能力

研究總結

本研究開發了基于Transformer架構的深度學習模型HERPAI，利用常規臨床病理數據實現早期HR+/HER2?乳腺癌患者的精準復發預測與風險分層。模型在多中心大樣本驗證中展現優異性能（C -index= 0.68-0.73），顯著優于傳統統計模型及現有生物標志物，特別是在淋巴結陰性亞組中成功識別 了 25% 的 隱匿性高危人群（復發風險提升1.9-3.5倍）。其創新性在于突破基因檢測依賴，通過深度挖掘常規數據交互特征實現個體化預后評估，并配套開發可視化決策工具量化治療獲益。盡管 未來仍 需前瞻性驗證治療指導價值， 但 HERPAI為優化早期乳腺癌輔助治療策略提供了可 能 推廣的智能決策支持。

參考文獻：

[1]Siegel, R. L., Giaquinto, A. N. & Jemal, A. Cancer statistics, 2024. CA A Cancer J. Clin. 74(1), 12–49.

[2]Giaquinto, A. N. et al. Breast cancer statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 72(6), 524–541.

[3]Pan, H. et al. 20-Year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N. Engl. J. Med. 377(19), 1836–1846.

[4]Slamon, D. et al. Ribociclib plus endocrine therapy in early breast cancer. N. Engl. J. Med. 390(12), 1080–1091.

[5]Johnston, S. R. D. et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): Results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 24(1), 77–90.

[6]Rastogi, P. et al. adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarche overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J. Clin. Oncol. 42(9), 987–993.

[7]Pan R, Shi H, Shen Y, et al. Development and validation of a postoperative prognostic model for hormone receptor positive early stage breast cancer recurrence. Sci Rep. 2025;15(1):9905. Published 2025 Mar 22.

審批編號：CN-160051 有效期至：2025-11-19

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