編者按：在2025年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，由AACR癌癥研究化學(xué)（CICR）工作組協(xié)辦的“新藥展望”（New Drugs on the Horizon）專題會(huì)議，披露了12款創(chuàng)新腫瘤治療藥物，涵蓋正處于臨床前沿的小分子和大分子療法。這12款亮相的新藥中，有2款小分子療法由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)提供了賦能支持。本文將基于獵藥人網(wǎng)站報(bào)道及公開信息，為讀者介紹這些創(chuàng)新藥物的首次公開結(jié)構(gòu)及相關(guān)初步數(shù)據(jù)。點(diǎn)擊文末的“閱讀原文/Read more”，即可瀏覽報(bào)道原文。

圖片來源：123RF

候選藥物：AMG 410

研發(fā)機(jī)構(gòu)：安進(jìn)（Amgen）

適應(yīng)癥：

KRAS

▲AMG 410結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）

AMG 410是一款非共價(jià)、雙功能KRAS抑制劑，能夠同時(shí)結(jié)合KRAS的非活性（GDP結(jié)合）與活性（GTP結(jié)合）構(gòu)象，旨在突破當(dāng)前已獲批G12C靶向療法的局限性。該分子靶向與KRASG12C抑制劑相同的變構(gòu)位點(diǎn)，但對包括G12D、G12V、G12C、G13D在內(nèi)的多種KRAS突變體均展現(xiàn)出高度抑制活性。AMG 410對KRAS具有良好選擇性，相較于HRAS和NRAS靶點(diǎn)顯示出更高特異性，且在非KRAS驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞中未觀察到明顯毒性。在

KRAS

候選藥物：GDC-2992/RO7656594

研發(fā)機(jī)構(gòu)：基因泰克（Genentech）

適應(yīng)癥：前列腺癌

▲GDC-2992結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）

GDC-2992是一款異雙功能降解劑，靶向雄激素受體（AR），通過Cereblon介導(dǎo)的泛素化機(jī)制實(shí)現(xiàn)其降解。該分子不僅對野生型AR有效，同時(shí)也能克服對傳統(tǒng)抗雄激素藥物產(chǎn)生耐藥性的突變型AR。值得注意的是，GDC-2992還具備競爭性拮抗劑活性，即使在降解通路受阻時(shí)，仍能保持藥效。在動(dòng)物模型中，該藥物顯著降低前列腺特異性抗原（PSA）水平，并有效抑制腫瘤生長。目前，GDC-2992正在開展1期臨床試驗(yàn)。

候選藥物：ABBV-969

研發(fā)機(jī)構(gòu)：艾伯維（AbbVie）

適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）

▲ABBV-969結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

ABBV-969是一款雙靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，靶點(diǎn)包括前列腺特異性膜抗原（PSMA）和前列腺六跨膜上皮抗原-1（STEAP1）。該藥物采用雙可變區(qū)免疫球蛋白（DVD-Ig）構(gòu)型，其抗體部分連接有拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑作為細(xì)胞毒載荷，與艾伯維其他ADC項(xiàng)目中所用載荷一致。ABBV-969在表達(dá)PSMA或STEAP1任一靶點(diǎn)的細(xì)胞中均展現(xiàn)出顯著細(xì)胞毒性，并在患者來源的異種移植腫瘤模型中顯示出較強(qiáng)的抗腫瘤活性。此外，在非人靈長類動(dòng)物中，該藥物具有良好的安全性。該藥物目前正處于1期臨床試驗(yàn)階段。

候選藥物：ABP-102/CT-P72

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Abpro/Celltrion

適應(yīng)癥：HER2表達(dá)腫瘤

▲ABP-102結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

ABP-102是一款靶向HER2與CD3的雙特異性T細(xì)胞接合器，采用四價(jià)IgG1-[L]-單鏈可變片段（scFv）構(gòu)型設(shè)計(jì)。該分子旨在選擇性清除HER2高表達(dá)腫瘤細(xì)胞，并通過調(diào)低HER2結(jié)合臂的親和力，有效降低對HER2低表達(dá)正常組織的非特異性毒性。在異種移植腫瘤模型中，ABP-102展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性；在食蟹猴中亦顯示出良好的耐受性和安全性。

候選藥物：BMS-986449

研發(fā)機(jī)構(gòu)：百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）

適應(yīng)癥：實(shí)體瘤

▲BMS-986449結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）

BMS-986449是一款Cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物（CELMoD）類分子膠降解劑，能夠選擇性降解調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。該分子通過重塑Tregs為效應(yīng)型細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。在同源性腫瘤模型中，BMS-986449展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，并在食蟹猴中實(shí)現(xiàn)超過80%的Helios降解率。目前，該藥物已進(jìn)入1/2期臨床試驗(yàn)階段。

候選藥物：RMC-5127

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Revolution Medicines

適應(yīng)癥：KRAS G12V突變腫瘤

▲RMC-5127結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）

RMC-5127是一款非共價(jià)三元復(fù)合體抑制劑，具有高度選擇性，專門靶向處于活性構(gòu)象的KRAS G12V突變蛋白。該分子通過與KRAS G12V及環(huán)孢素A（cyclophilin A）形成穩(wěn)定的三元復(fù)合體，有效阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。RMC-5127具有良好的口服生物利用度，能夠穿透血腦屏障，并在皮下和顱內(nèi)的KRAS G12V腫瘤模型中均展現(xiàn)出明顯的腫瘤縮小效果。

候選藥物：FXX489

研發(fā)機(jī)構(gòu)：諾華（Novartis）/PeptiDream

適應(yīng)癥：實(shí)體瘤

▲FXX489結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）

FXX489是一款靶向癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）的放射性配體治療分子。FXX489展現(xiàn)出皮摩爾級(jí)親和力、跨物種活性，并與早期的FAP配體藥物相較具備更強(qiáng)的腫瘤留存能力。該分子目前正處于1期臨床試驗(yàn)階段，適應(yīng)癥包括胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌與結(jié)直腸癌（CRC）。

候選藥物：RO7567132

研發(fā)機(jī)構(gòu)：羅氏（Roche）

適應(yīng)癥：實(shí)體瘤

▲RO7567132結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

RO7567132是一款雙特異性抗體，靶向FAP并激活腫瘤微環(huán)境中的淋巴毒素β受體（LTBR），從而誘導(dǎo)高內(nèi)皮小靜脈（HEV）和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的形成，增強(qiáng)免疫細(xì)胞向腫瘤區(qū)域的浸潤。在臨床前研究中，RO7567132與阿替利珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合使用表現(xiàn)出良好的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。目前，該藥物正在開展1期臨床試驗(yàn)。

候選藥物：BAY 3547926

研發(fā)機(jī)構(gòu)：拜耳（Bayer）

適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌

▲BAY 3547926結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

BAY 3547926是一款靶向GPC3的放射性核素α粒子靶向治療藥物（TAT），GPC3是一種在肝細(xì)胞癌中高度表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白。該藥物基于錒-225（actinium-225）構(gòu)建的放射性偶聯(lián)物，在GPC3依賴的腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。同時(shí)，采用鋯-89（zirconium-89）作為示蹤劑的成像研究進(jìn)一步驗(yàn)證了其靶向能力。該療法目前正在BANTAM-01臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估。

候選藥物：GSK4418959/IDE275

研發(fā)機(jī)構(gòu)：GSK/IDEAYA Biosciences

適應(yīng)癥：微衛(wèi)星不穩(wěn)定高（MSI-H）型腫瘤

▲GSK4418959結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）

GSK4418959是一款可逆的變構(gòu)性Werner綜合征蛋白（WRN）解旋酶抑制劑，專為治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定高型腫瘤而開發(fā)。該藥物可在MSI-H模型中選擇性誘導(dǎo)DNA損傷，并在對其他WRN抑制劑產(chǎn)生耐藥的模型中同樣展現(xiàn)出顯著的腫瘤縮小效果。目前，GSK4418959正處于1期臨床試驗(yàn)階段。

候選藥物：AZD0022

研發(fā)機(jī)構(gòu)：阿斯利康（AstraZeneca）

適應(yīng)癥：實(shí)體瘤

▲AZD0022結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）

AZD0022是一款口服生物利用度良好的KRAS G12D選擇性抑制劑，能夠同時(shí)靶向KRAS蛋白的活性和非活性構(gòu)象。在結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌和非小細(xì)胞肺癌等異種移植模型中，AZD0022展現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤活性，并在與西妥昔單抗聯(lián)合治療時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同療效。目前，該藥物正在進(jìn)行首次人體臨床試驗(yàn)。

候選藥物：M0324

研發(fā)機(jī)構(gòu)：德國默克（Merck KGaA）

適應(yīng)癥：MUC-1表達(dá)腫瘤

▲M0324結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

M0324是一款條件性CD40激動(dòng)劑，其設(shè)計(jì)理念是在僅有黏蛋白-1（MUC-1）表達(dá)的腫瘤細(xì)胞存在時(shí)，選擇性激活樹突狀細(xì)胞，從而有效避免全身性免疫激活，提升治療指數(shù)。在動(dòng)物模型研究中，M0324在MUC-1陽性腫瘤中實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的完全清除，且在安全性和療效方面均優(yōu)于傳統(tǒng)CD40激動(dòng)劑，顯示出良好的臨床開發(fā)前景。

參考資料：

[1] AACR Chicago 2025: New Drugs on the Horizon. Retrieved May 11, 2025 from https://drughunter.com/articles/aacr-chicago-2025-new-drugs-on-the-horizon?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=2f106a5408-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248

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