高血壓是一個需要長期控制的慢性病，而很多高血壓患者的苦惱就是，為了控制高血壓，必需每天吃降壓藥，而且即使是堅持服用降壓藥，血壓控制仍然不一定能夠控制到理想的目標范圍。

有沒有一種降壓藥，用一次降壓作用能持續發揮降壓作用，甚至于半年都不用吃藥呢？為了這個“理想”，醫藥界的研究其實也已經持續了幾十年，但多數的超長效“高血壓疫苗”的開發，最終都以失敗告終。

近年來，小分子RNA干擾療法的廣泛應用，為降壓藥物治療實現半年用藥一次，帶來了新的希望，是目前最有望成功實現半年用藥一次的新型降壓藥物，今天的這篇科普文章，就結合該藥物最新發布的臨床研究數據，為大家介紹一下這個新型的降壓藥——Zilebesiran。

Zilebesiran 是一種新型的RNA干擾（RNAi）療法藥物，針對此療法的新藥目前已經上市的有降脂藥物英克司蘭，相信很多朋友也都聽說過，英克司蘭通過靶向PCSK9靶點，發揮一針管半年的降脂作用，而Zilebesiran 的作用把帶你，則是肝臟合成血管緊張素原（AGT），通過長效抑制這個物質，從源頭上減少了血管緊張素肽的生成，能夠達到長期降低血壓的作用。

相比沙坦類、普利類等血管緊張素抑制劑類藥物，Zilebesiran 靶向的AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）的最上游環節，通過抑制RASS系統的過度活躍，實現了顯著的降壓效果。

在早期發布的 Zilebesiran 單藥治療高血壓的二期臨床研究中，該藥物不同給藥劑量均顯示出了顯著的降壓效果，輕中度高血壓患者單次皮下注射150mg，300mg，600mg的 Zilebesiran，每隔3個月或6個月概要一次，均能達到顯著降低收縮壓的降壓效果，與安慰劑組相比，不同劑量用藥組的患者，收縮壓最小降低了11.1mmHg，最大降低了14.5mmHg。這也證明了該藥物單藥治療，每隔6個月給藥一次治療高血壓的有效性和長效性。

而在近日發表在 JAMA 上的 Zilebesiran 的另一項二期、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，針對3種標準標準一線口服降壓藥治療血壓控制不佳的高血壓患者，聯合使用 Zilebesiran后的降壓療效和安全性，進行了全面的評估，進一步證明了該藥物在降壓藥聯合用藥方面，同樣具有顯著的降壓療效。

在這項臨床研究中，研究者將符合條件的高血壓患者分為3組，分別介紹至少4周的單一口服降壓藥物治療，這三種藥物包括利尿劑吲達帕胺2.5mg/天，CCB類降壓藥氨氯地平 5mg/天以及ARB類藥物奧美沙坦 40mg/天，這些藥物都是我們非常熟悉的一線降壓藥，其用藥劑量也都是常規劑量。

在經過4周用藥后，這些藥物的降壓效果也均達到了平穩范圍，對于使用這3類一線口服降壓藥的分組患者，如果患者動態血壓仍然在130mmHg到160mmHg之間，在在各自用藥隊列中，研究者設計按1：1的比例隨機分配受試者，分別接受皮下注射 Zilebesiran 600mg 或 安慰劑。

研究這比較了，在聯合用藥3個月后，Zilebesiran 與安慰劑組對于參與者血壓帶來的變化，研究結果發現——

• 吲達帕胺組：Zilebesiran組與安慰劑組相比，受試者的收縮壓額外降低了12.1 mmHg 。
• 氨氯地平組：Zilebesiran組與安慰劑組相比，受試者的收縮壓額外降低了9.7 mmHg。
• 奧美沙坦組：Zilebesiran組與安慰劑組相比，受試者的收縮壓額外降低了4.5mmHg。

這些數據表明，服用這3種一線降壓藥未實現血壓控制達標的患者，加用Zilebesiran后，在3個月時，均實現了進一步降低血壓的效果，但相比吲達帕胺組和氨氯地平組，與Zilebesiran 具有類似作用機理的奧美沙坦組，聯合用藥降壓效果較弱，但也下降了4.5mmHg。

除了用藥3個月時的24小時動態血壓監測結果外，研究還評估了多個次要終點，包括6個月時的持續降壓效果和診室血壓的變化。

在持續降壓效果方面，給藥6個月后，與安慰劑組相比，吲達帕胺組聯合Zilebesiran 其24小時動態收縮壓仍然下降了11.0mmHg；氨氯地平組的降幅7.9mmHg，而奧美沙坦組的降幅則進一步下滑，僅為1.6mmHg。

在診室測量血壓方面，治療3個月時，對比安慰劑，吲達帕胺聯合Zilebesiran用藥組的收縮壓額外降低了18.5mmHg，氨氯地平組的降幅為10.2mmHg，奧美沙坦組降幅為7.0mmHg。

在這項研究中，還評估了Zilebesiran的安全性。總體而言，Zilebesiran的耐受性良好。與安慰劑組相比，Zilebesiran組發生高鉀血癥（Zilebesiran組 5.5% vs 安慰劑組 1.8%）、低血壓（Zilebesiran組 4.3% vs 安慰劑組 2.1%）和急性腎功能衰竭事件（Zilebesiran組 4.9% vs 安慰劑組 1.5%，JAMA數據）的比例略高，但大多數不良事件為輕度，且無需醫療干預即可緩解。研究中沒有發生導致研究中止的死亡或不良事件。

Zilebesiran 作為一種半年給藥一次的新型“超長效”降壓藥物，無論是在單藥給藥治療還是聯合其他口服降壓藥治療中，都顯示出了良好的降壓效果，降壓效果可持續6個月，這些研究都為高血壓的長期治療以及聯合用藥提供了新的思路和選擇。

“半年一針”的給藥方式，能夠顯著提高患者的治療依從性，從而改善長期血壓控制，降低心血管事件風險。目前，評估Zilebesiran在2-4種標準降壓藥控制不佳且具有高心血管風險或晚期慢性腎病的高血壓患者中的療效的III期臨床試驗已經啟動，希望該實驗和未來更大規模，更長時間的臨床研究，能夠進一步證實Zilebesiran的用藥有效性和安全性，為高血壓降壓藥物治療帶來新的突破。

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參考文獻：

Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled Hypertension: The KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 28, 2025.