蟬鳴半夏之際，2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于5月30日至6月3日在芝加哥盛大召開。作為全球腫瘤學領域的頂級盛會，ASCO年會匯聚了世界各地的腫瘤學專家、醫生和研究人員，共同探討腫瘤治療領域的最前沿進展。在乳腺癌領域，備受關注的DESTINY-Breast06（DB-06）研究發表了基于基線基因組狀態的探索性循環腫瘤DNA（ctDNA）分析數據（摘要號1013）。這項針對HER2低表達和HER2超低表達且激素受體陽性（HR+）轉移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究，通過生物標志物分析進一步揭示了T-DXd（德曲妥珠單抗）在不同基因狀態患者中的一致獲益。值此之際，醫脈通特別邀請來自山東省腫瘤醫院的李慧慧教授，對DB-06研究的基因組生物標志物分析成果進行解讀，剖析T-DXd在HER2低表達和超低表達乳腺癌治療中的核心價值及其對未來精準醫療策略的影響。

DB-04研究首次聚焦HER2低表達

重塑晚期乳腺癌治療新格局

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，HER2靶點及抗HER2靶向治療的出現，改變了HER2+乳腺癌的治療格局。然而，既往抗HER2治療僅對HER2+（HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者有效，此部分患者僅占所有乳腺癌的15%~20%1，臨床上仍有45%~55%2乳腺癌患者表達為HER2低表達。在HER2低表達分型未被提出時，這類患者通常被歸類為HR+/HER2-或三陰性乳腺癌，治療策略局限于CDK4/6i聯合內分泌治療或化療。然而對于CDK4/6i和內分泌治療失敗的患者，缺乏針對性抗HER2治療手段。

DESTINY-Breast 04（DB-04）研究是首個在HER2低表達人群中，驗證抗HER2抗體偶聯藥物（ADC）T-DXd療效的Ⅲ期臨床試驗，開創了HER2低表達乳腺癌患者接受抗HER2靶向治療的先河。研究納入的患者均為既往接受過1~2線晚期化療的HR+或HR-、HER2低表達晚期乳腺癌患者3。結果顯示，在HR+患者中，T-DXd的無進展生存期（PFS）為10.1個月，較常規化療的5.4個月顯著延長（HR=0.51，P＜0.001）3。在HR-患者中，T-DXd的中位PFS達到8.5個月，而化療組僅為2.9個月（HR=0.46），其獲益與HR+隊列一致3。DB-04研究不僅重塑了乳腺癌抗HER2治療格局、擴大了獲益人群，更為HER2低表達乳腺癌患者提供了新的治療選擇與希望。

隨著DB-04研究數據的公布，T-DXd獲批成為全球首個用于HER2低表達的治療藥物4，HER2低表達乳腺癌也從“HER2陰性”中獨立分類。2024版中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌指南中，首次新增了HER2低表達晚期乳腺癌的章節5，2025版指南中，也進一步對HER2低表達晚期乳腺癌中T-DXd的推薦意見進行了更新，對于HR+/HER2低表達乳腺癌中，針對CDK4/6i抑制劑經治患者，T-DXd由原本的Ⅱ級推薦調整為Ⅰ級（1A類證據）6，進一步強化了其在該患者群體中的核心推薦。與此同時，2025年國家醫保目錄動態調整中，T-DXd成功納入報銷范疇，適應證覆蓋HER2陽性及HER2低表達適應癥，極大提升了藥物可及性，未來能夠惠及更多患者。

DB-06研究擴大獲益人群

夯實前線治療循證根基

繼DB-04研究率先破局HER2低表達晚期乳腺癌，并改變國內外臨床實踐后，針對臨床中HR+晚期乳腺癌患者在CDK4/6i聯合內分泌治療進展后選擇有限且療效欠佳的困境，DB-06研究順勢而上，將治療線數前移，納入內分泌治療失敗但未接受過化療的患者7，為更早使用T-DXd提供了循證醫學證據。與此同時，DB-06研究將入組人群擴大至HER2超低表達（IHC 0存在細胞膜染色）的HR+晚期乳腺癌患者，進一步拓寬了獲益人群。

2024年ASCO會議上，DB-06研究首次公布的詳細數據顯示，無論是HER2低表達，還是HER2超低表達，T-DXd均可為患者帶來PFS的改善。在HER2低表達人群中，與標準治療（TPC）組相比，T-DXd組顯著改善了患者的PFS（13.2個月 vs 8.1個月，P＜0.0001）（圖1）；在HER2超低表達人群中，T-DXd組患者的PFS為13.2個月，優于TPC組的8.3個月7。安全性方面，T-DXd在DB-06研究中的具體安全性特征與既往研究一致，未發現新的安全性信號。

圖1 DB06研究HER2低表達人群PFS分析

隨后的2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上，進一步揭示了DB-06研究第二次無進展生存期（PFS2）和亞組分析結果。數據顯示，在總人群中，T-DXd相較于化療顯著改善了患者mPFS2（20.3個月 vs 14.7個月，p＜0.0001）（圖2）8，且驗證了無論一線CDK4/6i治療后進展快慢、原發/繼發內分泌耐藥以及腫瘤負荷大小，T-DXd較化療均能帶來更好獲益8，進一步驗證了T-DXd作為前線治療的優勢，為臨床個體化治療方案的選擇提供了更為堅實的依據。

圖2 DB06研究不同TTP亞組的PFS2

總體而言，結合DB-06研究以往公布的數據來看，T-DXd在多種臨床特征患者中均展現了卓越療效與良好的安全性特征。基于T-DXd在DB-06研究中的表現，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準其用于治療既往在轉移性疾病階段接受過一種或以上內分泌治療后進展的，經FDA批準的檢測方法確定為HR+、HER2低表達和HER2超低表達的不可切除或轉移性成人乳腺癌患者。

DB-06研究關鍵基因亞組分析

強化前線廣泛人群應用證據

在今年的ASCO年會上，T-DXd攜DB-06研究的ctDNA分析數據再次重磅亮相。該研究采用Guardant OMNI 500 基因液體活檢技術，對血液樣本中的ctDNA譜特征進行檢測分析。625例患者的ctDNA樣本及推測腫瘤含量，可構成生物標志物可評估人群。研究對關鍵基因組亞組（PI3K/AKT通路改變、ESR1突變、BRCA1/2突變），系統評估了基線特征與療效結局，包括通過盲態獨立中心（BICR）確定的確認客觀緩解率（cORR）和PFS9。

結果顯示，患者中基因組改變的發生率分別為：PI3K/AKT通路改變45.0%（n=281）、ESR1突變51.5%（n=322）、BRCA1/2 突變7.7%（n=48）9。基于BICR評估，各突變亞組的PFS如下：PI3K/AKT通路改變亞組中，T-DXd組為13.2個月，TPC組為7.1個月（圖3）；ESR1突變亞組中，T-DXd組為11.3個月，TPC組為7.0個月（圖4）；BRCA1/2 突變亞組中，T-DXd組為21.4個月，TPC組為5.6個月（圖5）9。

圖3 PFS（基于BICR評估）：按基線時Pl3K/AKT通路改變狀態分層

圖4 PFS（基于BICR評估）：按基線時ESR1突變狀態分層

圖5 PFS（基于BICR評估）：按基線時BRCA1/2 突變狀態分層

另外，結果顯示，在不同基因突變亞組中，T-DXd相較于TPC均能提高入組患者的cORR并延長mPFS2（圖6-7）9，進一步支持T-DXd前線治療的獲益。

圖6 根據基線生物標志物狀態確認的cORR（基于BICR評估）

圖7 根據基線生物標志物狀態確認的PFS2（各亞組研究者評估）

綜上，這項探索性的ctDNA分析顯示，與TPC組相比，T-DXd在PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2基因存在或不存在突變的患者中，均展現出更顯著的臨床獲益。

總結

在乳腺癌治療領域，DB-04和DB-06研究具有里程碑意義。DB-04研究首次聚焦HER2低表達晚期乳腺癌，使得HER2低表達這一分子分型受到了廣泛關注，改善了患者的生存預后，為臨床醫生提供了有力的治療武器。DB-06研究則在DB-04的基礎上乘勢而上，進一步擴大了獲益人群，將治療時機前移至內分泌治療失敗但未接受過化療的患者群體。

更為重要的是，本次ASCO大會上發布的DB-06研究最新數據，通過ctDNA分析等前沿技術，對PI3K/AKT 通路改變、ESR1突變、BRCA1/2突變等關鍵基因組亞組深入探索，而既往這些基因突變常提示對傳統內分泌治療耐藥或難治、需依賴基因檢測結果選擇相應靶向藥物。然而，本次DB-06的ctDNA分析顯示，無論患者是否攜帶這些關鍵基因突變，T-DXd均能顯著延長PFS，其療效不受基因突變狀態影響，可讓患者無需等待基因檢測結果即可獲得快速高效的腫瘤緩解和長期生存獲益，該研究不僅夯實了 T-DXd 在前線治療中的循證基礎，為未來乳腺癌個體化治療策略提供了更全面深入的科學依據，也進一步提示T-DXd可突破傳統內分泌耐藥通路機制，為接受過≥1線內分泌治療的基因組異質性人群提供有效的治療選擇。

未來，隨著對乳腺癌生物學特征認識的不斷深入以及臨床研究的持續推進，以T-DXd為代表的創新藥物將在拓展獲益人群方面釋放更大潛力。值得期待的是，DB-15研究正致力于探索抗HER2靶向治療的適用邊界，通過對更廣泛人群（不可切除或轉移性HER2低表達或HER2 IHC 0乳腺癌患者）的療效評估，進一步拓展抗HER2治療的格局。與此同時，DB-08研究則聚焦于HER2低表達患者中的聯合策略增效探索，通過與其他藥物的聯合應用，有望構建更精準的協同治療方案。這些探索將共同推動乳腺癌治療邁向精準化、個體化的新時代，為更多乳腺癌患者帶來新的希望。

專家簡介

李慧慧 教授

• 山東省腫瘤醫院乳腺內科主任，內科學教研室副主任

• 主任醫師，博士生導師，博士后導師，臨床教授

• 美國MD安德森癌癥中心訪問學者（國家公派）

• 北京協和醫學院博士，博士后，齊魯衛生與健康杰出青年人才

• 主持國自然面上及青年、中國博士后基金、省重點研發等課題10多項

• 承擔國際國內多中心臨床研究50多項

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會腫瘤異質性與個體化治療專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會轉化醫學專家委員會常務委員

• 山東抗癌協會腫瘤異質性與個體化治療分會主任委員

• 中國醫藥教育協會腫瘤臨床科研創新發展專委會常務委員

• 中華醫學會腫瘤學分會第十二屆委員會乳腺腫瘤學組委員

• 山東抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

• 山東省老年醫學學會乳腺綜合治療專委會副主任委員

• 山東生物醫學工程學會乳腺病精準診療專委會副主任委員

• 山東省臨床腫瘤學會乳腺專家委員會青委副主任委員

• 山東免疫學會腫瘤分子標志物與靶向治療專業委員會（青年）副主任委員

• JCO中文版乳腺腫瘤專刊、Cancer Innovation、中華腫瘤防治雜志等青年編委，多個國際雜志審稿人

參考文獻：

1.Goutsouliak K, Veeraraghavan J, Sethunath V, et al. Towards personalized treatment for early stage HER2-positive breast cancer. Nature reviews. Clinical oncology, 2020, 17(4): 233-250.

2.Tarantino P, et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2023, 34(8): 645-659.

3.Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.

4.注射用德曲妥珠單抗說明書. 修訂時期2025年1月1日

5.中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2024[M].北京人民衛生出版社,2024.

6.中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2025[M].北京人民衛生出版社,2025

7.Curigliano G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

8.Bardia A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

9.Rebecca Dent , et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in HER2-low/ultralow, hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013

ASCO大會

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