2025年6月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）收到了一份意義非凡的上市申請：由生物技術(shù)公司Arvinas與制藥巨頭輝瑞聯(lián)合開發(fā)的Vepdegestrant（曾用名ARV-471）——全球首款申報上市基于PROTAC技術(shù)的蛋白降解藥物。

這一突破性療法針對的是攜帶ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者群體，他們正面臨著傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療失效的困境。這標志著 細胞內(nèi)的“分子清道夫”首次獲得臨床驗證，一種顛覆傳統(tǒng)的新藥研發(fā)范式正從實驗室走向病床。

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蛋白降解革命

在癌癥治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)藥物如同給致病蛋白“戴上手銬”——限制其活動但無法徹底清除。而PROTAC技術(shù)則扮演著“細胞清道夫”的角色，直接將致病蛋白送入細胞的“碎紙機”。

這種革命性技術(shù)由Crews教授在2001年首次提出，經(jīng)過20余年發(fā)展終于迎來商業(yè)化里程碑。

PROTAC分子的設(shè)計充滿智慧：一端結(jié)合目標蛋白（如乳腺癌中的雌激素受體ER），另一端則“招募”細胞內(nèi)的E3泛素連接酶。這種雙功能結(jié)構(gòu)在細胞內(nèi)形成三聚體復合物，給靶蛋白打上“死亡標簽”——泛素鏈，最終引導其被蛋白酶體徹底降解。

這種機制突破帶來兩大核心優(yōu)勢：能靶向傳統(tǒng)認為“不可成藥”的蛋白靶點；且因其催化特性，無需與靶點1：1結(jié)合即可發(fā)揮作用。

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臨床數(shù)據(jù)迎突破

在關(guān)鍵的VERITAC-2三期臨床試驗中，Vepdegestrant展現(xiàn)出令人振奮的療效數(shù)據(jù)。這項涉及全球25個國家、624名患者的開放標簽研究，專門針對曾接受CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療后仍進展的難治性患者。

結(jié)果顯示，在270名攜帶ESR1突變的患者中，Vepdegestrant治療組的中位無進展生存期（PFS）達到5.0個月，顯著優(yōu)于氟維司群對照組的2.1個月，將疾病進展或死亡風險降低43%（HR=0.57，P<0.001）。

療效數(shù)據(jù)同樣亮眼：客觀緩解率（ORR）達18.6%，是傳統(tǒng)治療的4倍多（4.0%）；臨床獲益率（CBR）達42.1%，同樣顯著高于對照組的20.2%。

安全性方面，Vepdegestrant表現(xiàn)出良好的耐受性。最常見的不良反應為疲勞（26.6%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（14.4%）等，大多為1-2級。僅2.9%患者因不良反應停藥，這一數(shù)據(jù)與對照組相當（0.7%）。

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破解ESR1突變耐藥困境

Vepdegestrant的成功關(guān)鍵在于其對特定患者群體的精準靶向。在乳腺癌患者中，約30%-40%接受過芳香化酶抑制劑治療的患者會出現(xiàn)ESR1突變，導致傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療失效。

這些突變使ER蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，傳統(tǒng)小分子藥物抑制蛋白活性，而PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接降解靶蛋白

臨床前研究顯示，Vepdegestrant能有效降解多種ESR1突變體（Y537S、D538G等），在表達ESR1 Y537S突變的患者來源異種移植模型中，其腫瘤生長抑制率（TGI）達107%，顯著優(yōu)于氟維司群的62%。

臨床檢測也證實，接受200mg劑量治療的患者中位ER降解率達69%，為PROTAC的作用機制提供了臨床概念驗證。

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24億美元豪賭獲回報

這一科學突破背后是制藥巨頭的戰(zhàn)略布局。2021年7月，輝瑞與Arvinas達成總額高達24億美元的合作協(xié)議，其中包括6.5億美元預付款、14億美元里程碑付款和3.5億美元股權(quán)投資。

輝瑞腫瘤研發(fā)首席科學官Jeff Settleman當時即指出：“基于我們在乳腺癌科學和CDK4/6抑制方面的領(lǐng)導地位，ARV-471令人鼓舞的早期臨床數(shù)據(jù)使其成為潛在的首選內(nèi)分泌療法”。

這一豪賭如今迎來收獲期。針對全球年新發(fā)230萬例乳腺癌的巨大市場，Vepdegestrant的銷售額未來將潛力很大。

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PROTAC技術(shù)的挑戰(zhàn)猶存

盡管前景光明，PROTAC技術(shù)仍面臨多重挑戰(zhàn)：

• 生物利用度難題：口服PROTAC分子需要克服細胞膜屏障，確保有效細胞內(nèi)遞送。

• 組織特異性局限：目前PROTAC依賴的E3連接酶（如CRBN和VHL）在全身廣泛表達，可能帶來脫靶風險。

• 劑量效應復雜性：與傳統(tǒng)藥物不同，PROTAC可能呈現(xiàn)“鉤狀效應”——并非劑量越高效果越好。

• 療效持續(xù)時間有限：當前研究中，ESR1突變患者的中位PFS為5個月，雖優(yōu)于傳統(tǒng)治療，但仍有巨大提升空間。

對此，產(chǎn)業(yè)界已在探索解決方案，包括開發(fā)新型E3連接酶配體以提高組織特異性、采用抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）技術(shù)實現(xiàn)精準遞送等。

結(jié) 語

蛋白降解技術(shù)從概念到臨床的20余年征程，見證了無數(shù)科學家的堅持與智慧。隨著Vepdegestrant上市申請的提交，醫(yī)學史翻開了新的一頁。制藥巨頭已開始行動：輝瑞、諾華、賽諾菲等紛紛布局蛋白降解賽道，僅2025年第一季度全球該領(lǐng)域融資就超過20億美元。

中國藥企也在加速追趕，恒瑞醫(yī)藥已組建百人算法團隊，海思科、凌科藥業(yè)等創(chuàng)新藥企的PROTAC管線已進入臨床階段。

未來，當更多“不可成藥”靶點被攻克，當藥物研發(fā)周期從十年縮短至兩年，人們回望2025年這個夏天，會記得一粒名為Vepdegestrant的小分子藥物，如何開啟了 “從抑制到清除”的治療新時代。

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