編者按：多發性硬化（MS）是一種致殘性自身免疫性中樞神經系統疾病。過去十多年間，多款新興療法獲監管機構批準治療MS，極大改善了患者的生存狀況。作為醫藥和生命科學產業創新的賦能者，藥明康德很高興能為來自合作伙伴的多款MS新藥提供賦能支持。但這一領域仍然存在未被滿足的臨床需求，新藥研發面臨諸多挑戰。當前產業界正在不斷尋求新型療法，致力于為患者帶來更安全、有效、便利的治療選擇。藥明康德也將持續以一體化、端到端的CRDMO模式為全球合作伙伴提供從研究、開發到生產的全鏈條服務，助力加速創新療法的問世，造福病患。

今年上半年，多發性硬化（multiple sclerosis，MS）新藥研發領域迎來了多項進展。

3月，賽諾菲（Sanofi）宣布其BTK抑制劑tolebrutinib的上市申請已獲得美國FDA授予優先審評資格，以治療非復發性繼發進展型多發性硬化癥（nrSPMS），并延緩成人患者獨立于復發活動的殘疾進展。若獲得批準，tolebrutinib有望成為首款既能治療nrSPMS，又能減緩殘疾累積而不受復發活動影響的腦穿透性BTK抑制劑。行業媒體也將這款療法列入“2025年有望上市的10款療法”。

4月，Immunic公司公布了其潛在first-in-class療法——核受體相關1（Nurr1）激活劑vidofludimus calcium（IMU-838）在進展型多發性硬化癥（PMS）患者中開展的2期CALLIPER試驗的積極數據。與安慰劑相比，IMU-838將基于擴展殘疾狀態量表變化的24周確認殘疾惡化事件的相對風險降低了20%。

5月，羅氏（Roche）與旗下基因泰克（Genentech）也公布其BTK抑制劑fenebrutinib在復發型多發性硬化（RMS）患者中96周的最新研究。分析顯示，患者在使用該藥治療近兩年后的復發率低，腦部無活動性病灶，且功能障礙無進展。

此外在細胞療法領域也有一些進展，例如百時美施貴寶2月公布了其在研CD19靶向CAR-T細胞療法的最新臨床研究數據，該產品在復發緩解型多發性硬化（RRMS）患者中顯示出良好的初始安全性。

圖片來源：123RF

新一代療法涌現，它們如何改變多發性硬化治療

作為一種復雜的神經退行性疾病，MS因較高復發率和高致殘率給患者，尤其是青壯年，帶來了嚴重的疾病負擔。根據多發性硬化國際聯合會（MSIF）2025年4月發布的數據，目前全球超過280萬人罹患多發性硬化。

過去十年間，有近10款新藥獲FDA批準治療MS。這其中主要包括兩類新機制藥物，即靶向CD20陽性B細胞的單抗藥物和S1P受體調節劑。抗CD20單抗如ofatumumab、ocrelizumab等，通過與B細胞表面的CD20結合，達到從血液循環中清除B細胞的效果。而這些細胞在MS患者中對激發自身免疫反應有重要作用。另一類是以ozanimod、siponimod為代表的第二代S1P受體調節劑。S1P是調節淋巴細胞遷移出淋巴結的信號，S1P受體調節劑可降低遷移到中樞神經系統、攻擊髓鞘的炎癥性淋巴細胞的數量，減輕髓鞘的損傷。第二代S1P受體調節劑能夠有選擇性地與S1PR1和S1PR5受體亞型結合，在降低血液和淋巴循環中的淋巴細胞數目，減少中樞神經系統的炎癥反應的同時，降低可能出現的副作用。

盡管過去二十年MS治療取得顯著進展，但疾病的高度異質性和血腦屏障的存在，使得現有療法在長期疾病控制和神經保護方面仍面臨挑戰。針對這些挑戰，研究人員正在探索包括BTK抑制劑、抗體療法、細胞療法等在內的新機制創新療法。

公開資料顯示，目前全球范圍內有數十款新藥在臨床階段探索治療MS的潛力。其中少數幾款產品進入3期臨床階段，包括多款腦穿透性BTK抑制劑，CD40L靶向單抗、神經保護轉錄因子Nurr1激活劑等等。此外，多款細胞療法也在臨床研究中展現出治療MS的潛力。

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BTK抑制劑在MS的治療潛力備受關注。現有的MS療法主要針對外周炎癥，它們在穿透中樞神經系統（CNS）的能力方面受到限制，因此開發能夠跨越血腦屏障、靶向CNS內炎癥的新療法，成為MS新藥開發的未來方向。目前，多款可穿越血腦屏障的BTK抑制劑正在臨床階段探索治療MS的潛力。

以tolebrutinib為例，該產品能夠穿過血腦屏障，達到治療性腦脊液濃度，使其能夠調節中樞神經系統內的b淋巴細胞和疾病相關的小膠質細胞。這使得該產品能夠靶向導致神經變性和殘疾積累的炎癥過程來治療進展性MS。臨床3期試驗結果表明，與安慰劑相比，tolebrutinib可將非復發性繼發進展型多發性硬化（nrSPMS）出現6個月確認殘疾進展（CDP）的時間延緩31%。

目前，全球還有多款具血腦屏障穿透性的BTK抑制劑正在臨床階段探索治療MS的潛力。進展較快的產品如諾華（Novartis）在研的BTK抑制劑瑞米布替尼片（remibrutinib）、羅氏在研的BTK抑制劑fenebrutinib、諾誠健華BTK抑制劑奧布替尼等，均已進入治療MS的3期臨床研究階段。

CAR-T細胞療法也是MS的研發方向之一。據報道，CAR-T療法的理論優勢在于B細胞耗竭更有效，能更好地清除自身反應性B細胞，從而可能誘導緩解，甚至有可能治愈疾病。針對MS，CAR-T療法還具有直接穿過血腦屏障的優勢。例如，Kyverna Therapeutics早前宣布，在兩名進展性多發性硬化患者的腦脊液中觀察到其所開發的CD19靶向CAR-T療法KYV-101細胞的存在和擴增，并且在一名患者中觀察到鞘內抗體水平的下降，這意味著CAR-T細胞可以靶向中樞神經系統中的CD19陽性B細胞。

在穿透血腦屏障方面，研究人員還在探索其他的新方向，比如轉鐵蛋白受體（TfR）作為一種促進跨越血腦屏障運輸的蛋白質，可以優化藥物在大腦中的遞送。目前針對該靶點的新藥已經在其他神經系統疾病中取得積極進展。文獻指出，同時靶向TfR和MS治療靶點（如CD20）有望增強多發性硬化新藥的CNS特異性遞送。

突破血腦屏障限制，加速神經系統疾病新藥研發創新

多發性硬化是神經系統疾病的類型之一，其治療藥物的研發一直面臨諸多挑戰。在這一領域，藥明康德憑借“一體化、端到端”的CRDMO服務平臺，持續為包括多發性硬化在內的神經系統疾病療法開發提供全方位支持，助力全球合作伙伴加速新藥問世。比如在近年來獲FDA批準的MS創新療法中，就有多款得到了藥明康德的賦能。

在中樞神經系統（CNS）領域，藥物研發的成功率顯著低于其他治療領域。數據，CNS藥物研發的成功率只有8%，不及其他治療領域藥物研發成功率的一半。其中主要原因之一為血腦屏障（Blood to Brain Barrier, BBB）的特性阻礙了藥物入腦，影響其在腦中的暴露量。因此，血腦屏障通透性研究對CNS藥物的開發具有重要的意義。

公開信息，藥明康德DMPK自2009年起開始進行CNS相關研究，擁有超過15年的臨床前CNS藥物研發經驗，建立了針對CNS藥物體外血腦屏障通透性評價的特色且準確性較高的“漏斗”模型。對于主要通過被動擴散入腦的CNS藥物，“漏斗”模型的評估準確性為100%。通過完善的體外、體內測試平臺，藥明康德DMPK能夠快速、準確、高效地對CNS藥物進行全方位藥代動力學相關評價，篩選出具有良好的腦通透性及穩定性的CNS候選藥物。根據早前公開信息，該平臺已完成包括常規小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實體類型項目百余項，成功助力全球客戶多個CNS藥物進入臨床階段。

當前，隨著BTK抑制劑、細胞療法等創新療法的涌現，多發性硬化治療正迎來新契機。在持續豐富的研發管線推動下，這一曾被視為不可控的慢性疾病，正逐步向可管理可控的長期病況轉變，為全球患者帶來新的曙光。藥明康德將繼續以專業能力和規模賦能醫藥創新，與全球行業伙伴共同助力CNS治療領域的新突破。

參考資料（可上下滑動查看）

[1]Robert J. Fox, M.D. Amit Bar-Or, M.D., Anthony Traboulsee, M.D.Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis.April 8, 2025 N Engl J Med 2025;392:1883-1892 DOI: 10.1056/NEJMoa2415988

[2]Tolebrutinib regulatory submission accepted for priority review in the US for patients with multiple sclerosis.Retrieved Mar 25,2025.From https://www.news.sanofi.us/2025-03-25-Tolebrutinib-regulatory-submission-accepted-for-priority-review-in-the-US-for-patients-with-multiple-sclerosis

[3] Maria Pia Amato, Emilio Portaccio. Multiple sclerosis in 2024: evolving evidence and new hopes.THE LANCET Neurology, Volume 24, Issue 1p17-18 January 2025. DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00483-6.

[4] Conway SE, Galetta K. Therapeutic advances in multiple sclerosis: Novel therapies (immune checkpoint inhibitors, CAR-T, Anti-CD40L). Neurotherapeutics. 2025 Feb 27:e00558. doi: 10.1016/j.neurot.2025.e00558. Epub ahead of print.

[5] 演講回顧 | 藥明康德科學論壇廣州站：“漏斗”模型助力CNS藥物滲透性評估 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkzMDE3OTkxNw==&mid=2247557971&idx=2&sn=c8c53b0e0fb3792fb29f4e2c0dfddaba&chksm=c325fffa6a1c6246ad71ca641497e6fa9b62fb4e73ff1adf927ac31c2d4fe5f0fa203fb53a24&poc_token=HBwYO2ijOdEaquwwLznsXEgS1lmDOSVpNVlOFN57

[6]多發性硬化國際聯合會（MSIF）官網https://www.msif.org/about-ms/what-is-ms/

[7] Immunic Announces Vidofludimus Calcium Reduced Risk of Disability Worsening by 30% in Primary Progressive Multiple Sclerosis Patients from Phase 2 CALLIPER Trial.Retrieved Apr 30,2025.From https://ir.imux.com/2025-04-30-Immunic-Announces-Vidofludimus-Calcium-Reduced-Risk-of-Disability-Worsening-by-30-in-Primary-Progressive-Multiple-Sclerosis-Patients-from-Phase-2-CALLIPER-Trial

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